幹細胞移植後復發，癌症晚期患者最終靠CAR-NK療法完全緩解。

要不是患了癌症，JC Cox大概一輩子都不知道自己居然如此有毅力，他居然能在十幾年裡接受了十幾種不同的癌症治療。 他的噩夢最初出現在2006年，作為空調和供暖技術員的他往常都從事長時間的工作，然而在這一年他開始失去動力，下班回家後不吃晚飯只想立即上床睡覺。他痛苦地回憶道：“哪怕是到了早上，我還是很累！” 但是勤奮的JC Cox堅持不懈，直到有一天，他幾乎無法呼吸，不得已他拉響警報前往急診室就醫。 在醫院，醫生發現JC Cox的胸腔中積聚了淋巴液，並且溢出到他的一側肺部，導致其塌陷，在抽取5加侖多餘的液體後，連同他來自腫脹淋巴結的組織一起送到實驗室進行分析。當結果出來時，他驚呆了！濾泡性淋巴瘤！ 這是非霍奇金氏淋巴瘤的一種，是B細胞淋巴瘤中較常見的類型，最常見表現是無痛性淋巴結腫大，典型表現是多部位淋巴組織侵犯。“我以為我感染了病毒，”現年66歲的JC Cox憂愁地說道：“我從未想過會得癌症。” 得知消息後，JC Cox和他的妻子凱西發誓要與癌症搏鬥！“我們絕不會退縮，”凱西說。“我們準備不惜一切代價。” JC Cox的治療開始於6個週期的化療，這讓他緩解了13個月，但是癌症又復發了。然後他又忍受了三輪大劑量化療，這不僅消滅了他的癌細胞，還損傷了他許多健康血細胞，使其更加容易感染病毒和細菌。為了補充因化療而破壞的健康細胞，他接受了幹細胞移植。從其骨髓中收集後來發育成健康血細胞的未成熟細胞並注入他的血液中。治療持續了四個月，但癌症又復發了。來回反復的治療，讓JC Cox的信心一點點消磨，他覺得天快塌了！

疾病轉化為彌漫性大B細胞淋巴瘤，但錯過了CAR-T治療，最終遇到CAR-NK

在沒有其他治療選擇的情況下，JC Cox的醫生給他推薦了一種名為ipilimumab 的免疫治療藥物的臨床試驗 ，商品名為Yervoy。該藥物能夠訓練免疫系統發現並攻擊癌細胞。但在一些患者中，這種藥物也會攻擊健康細胞，造成嚴重的副作用。 這正是發生在JC身上的事情。他發高燒，陷入昏迷，最終接受了生命支持。“他終於康復了，我們松了一口氣，”凱西回憶道。“但我丈夫迫切需要更好的治療選擇。” 糟糕的是，2017年，JC 的濾泡性淋巴瘤轉化為彌漫性大B細胞淋巴瘤，這是一種更具侵襲性的疾病。他忍受了幾次積極的化療，但一次只能緩解癌症幾周。他深知這是一場癌症和自己的比賽，而癌症正在獲勝。

那時，JC 正在等待一項名為嵌合抗原受體 (CAR) T細胞療法的開創性癌症新療法的臨床試驗。作為一種“活的”藥物，CAR-T療法與傳統藥物有著很大的區別。它是一種治療腫瘤的新型精准靶向療法。通過基因工程技術將T細胞啟動，並裝上定位導航裝置CAR（腫瘤嵌合抗原受體），將T細胞這個普通“戰士”改造成“超級戰士”，即CAR-T細胞，專門識別體內腫瘤細胞，並高效殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。與傳統的化療和造血幹細胞移植相比，它對腫瘤細胞的殺傷更為精准，在提高療效的同時大幅減輕了毒副作用。相關文章：CAR-T療法進入井噴期！盤點2022年11大實體瘤“明星靶點”，癌症患者關注的都在這！

但當時CAR-T細胞療法獲得了美國食品和藥物管理局 (FDA) 的批准，而 JC仍在等待名單上。這意味著臨床試驗不再需要接受新患者，JC錯過了採用CAR-T療法治療的機會！ 那真是一個糟糕的時機，JC再次陷入治療困境。

天無絕人之路，CAR-NK療法最終讓他完全緩解！戰勝了癌症！

這時一項新的臨床試驗CAR-NK療法正在啟動，與最近批准的CAR-T細胞療法類似，新的臨床試驗將CAR添加到自然殺傷細胞（NK細胞）中。這些抗癌細胞不負眾望，潛伏在體內，率先對受損或受壓的組織做出反應。它們能夠識別和殺死癌細胞。 “NK細胞非常擅長及早識別癌細胞並摧毀它們，但癌症可以發展出躲避免疫系統的方法，” 醫學博士Katy Rezvani說道，“給NK細胞裝上“彈頭”CAR，使之成為CAR-NK細胞，能夠擴展其先天的抗癌能力。” 一個供體可以製造多劑量的CAR-NK細胞，然後這些細胞可以用於治療多個患者。 由於其獨特的特性，CAR-NK細胞有可能提前製造、冷凍和儲存，並立即提供給任何有需要的患者。

天時地利人和，JC最終參加了這項臨床試驗，成為世界上第8位接受CAR-NK細胞治療的幸運兒。2018年4月，僅僅30天后，在分析他的後續掃描時，醫生告訴他已經沒有癌症了。JC參與的臨床試驗結果於2020年2月發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。Rezvani和她的團隊在臨床試驗中用CAR-NK細胞治療了11名患者。包括JC在內的7名患者實現了完全緩解，這意味著癌症的所有體征和症狀都消失了，1名患者為部分緩解。

“雖然這是一項小型研究，而且我們的隨訪時間相對較短，但我們對有希望的結果感到非常滿意，”Rezvani 說。“我們將繼續在更廣泛的臨床試驗中研究 CAR-NK細胞，我們希望這將成為許多有需要的患者的新治療選擇。” 該療法沒有引起明顯的副作用 ——這也是CAR-NK療法的另一個治療優勢。 “從我的治療中效果是驚人的，”JC說。“就像我從來沒有生過病一樣。”

給NK細胞裝上“彈頭”，CAR-NK殺傷力倍增

上述抗癌故事中，JC Cox最後抗癌成功所採用的療法就是CAR-NK療法。

CAR-NK是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時啟動NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。嵌合抗原受體能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識別結構域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結構域，和一個胞內信號結構域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。

圖為構建CAR-NK細胞免疫療法的過程

CAR-NK細胞比CAR-T細胞具有多個優勢

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與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內在能力，從而通過CAR-NK靶向治療時，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。

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CAR-NK細胞在數天至數周內不會發生免疫排斥反應。因此，它們在許多CAR-T臨床試驗中均未表現出相同的安全問題，例如沒有細胞因數釋放綜合征的困擾。

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NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，並且沒有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細胞免疫療法一種重要的風險。

有效率73%！CD19 CAR-NK對白血病和淋巴瘤效果顯著

上述抗癌故事的主人公JC Cox所參加的試驗結果曾發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。在參與該研究的11名患者中，有8名（73％）對治療有反應，其中7名達到了完全緩解！5名有反應的患者繼續接受緩解後治療。沒有患者出現細胞因數釋放綜合征或神經毒性。這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。

CD19 CAR-NK細胞療法起效快，輸注後1個月內就有明顯反應，並且輸注後1年這些細胞依然持續存在。MD安德森幹細胞移植與細胞療法教授凱蒂·雷茲瓦尼博士表示：“這項臨床試驗的結果喜人，接下來將開展進一步的臨床研究，探索同種異體臍血來源的CAR-NK細胞療法的安全性和有效性。”

這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞，並對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR。這些CAR NK細胞回輸給患者。與CAR-T療法相比，其最大的優勢在於不會引起移植物抗宿主病（GVHD），這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細胞攻擊受體中的健康細胞引起的破壞性疾病。由於NK細胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。這意味著您可以從一個供體中製備多個劑量的CAR NK細胞來治療多個患者， 從診斷到癌症治療的時間大大縮短。

圖為患者的治療情況（圖片來自NEJM）

大放異彩，CAR-NK療法在實體瘤中的成就不容小覷

1 創新CAR-NK療法FT536獲FDA批准用於臨床試驗

2022年1月10日，Fate Therapeutics公司宣佈，美國FDA已批准FT536的新藥臨床研究（IND）申請。  FT536是一款經過多重工程修飾、誘導多能幹細胞（iPSC）衍生的  “即用型”嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法。

FT536表達一種特異性靶向I類主要組織相容性複合體（MHC）相關蛋白A和B（MICA/MICB）α3結構域的新型CAR。 MICA和MICB屬於應激蛋白，在許多實體瘤上高水準表達。癌細胞經常通過MICA/B的α1和α2結構域的蛋白水解脫落來逃逸免疫細胞識別。此前有研究發現，靶向MICA/B的α3結構域的抗體能夠特異性地阻止MICA/B脫落，恢復NK細胞介導的免疫力。

此次FT536獲批臨床應用，表明MICA和MICB正在成為廣泛的實體瘤中令人興奮的癌症免疫療法靶標，而FT536也代表了一種靶向這些應激誘導配體的新型治療策略。關於此款療法的多中心I期臨床試驗開展的腫瘤類型包括：晚期非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

2 “現貨型”CAR-NK療法向“癌王”胰腺癌發起進攻

2022年1月6日，在國際胃腸病領域權威雜誌《Gastroenterology》刊登了希望之城國家醫學中心和細胞療法創新公司CytoImmune Therapeutics合作開發的重磅研究，研究結果顯示，以前列腺幹細胞抗原（PSCA）為靶點的“現成”的CAR-NK療法能夠顯著抑制胰腺癌。

近年來，隨著醫學臨床研究的深入，人們發現大約60%~80%的胰腺癌表達前列腺幹細胞抗原（PSCA），除了胰腺癌，胃癌和前列腺癌等實體腫瘤同樣高表達前列腺幹細胞抗原（PSCA）。為了尋找更有效和創新的實體瘤治療方法，CytoImmune與City of Hope合作開發了一種針對PSCA的嵌合抗原受體（CAR），用於轉導到人類自然殺傷 （NK）細胞中。研究團隊選擇了構建PSCA-CAR，此外還敲入了分泌性IL-15，維持NK細胞的存活。

CYTO NK-203試驗流程

這款被稱為CYTO NK-203的治療方法，是一種現成的同種異體 CAR-NK 細胞療法，源自臍帶血，並具有提高 NK 細胞安全性和殺傷功效的一種潛在的療法。CYTO NK-203在人類轉移性胰腺癌小鼠模型中效果顯著，在小鼠體內持續存活超過90天，顯著延長其壽命，且未顯示出治療相關毒性，這項臨床前研究支持該療法在今年進入人體臨床試驗。

研究團隊認為這種CAR-NK療法對胰腺癌治療充滿希望，原因有兩個：首先，該療法基於精准醫學方法，靶向胰腺癌患者的特殊靶點——PSCA；這是一種免疫療法，使用工程化的人類自然殺傷細胞，被改造為專門攻擊癌細胞。此外，由於前列腺幹細胞抗原（PSCA）在胃癌、前列腺癌中也同樣高表達，因為這款CAR-NK細胞療法同樣對胃癌和前列腺癌的治療充滿希望。

3 首個“現貨型”CAR-NK臨床試驗獲藥監局批准

2021年11月11日，中國國家藥監局藥品審評中心通過了一款自主研發的針對“ 晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）注射液”（簡稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗申請。據無癌家園獲悉，此款產品是國內首例“現貨型”異體來源的CAR-NK產品。這也標誌著中國的免疫細胞藥物治療實體瘤的研究邁入了新的里程碑！

卵巢癌為婦科第二大腫瘤，有70%的卵巢癌患者被診斷時已是晚期。在過去的10年間，我國卵巢癌發病年齡越來越年輕，發病率增長30%，死亡率增加18%。其在婦科惡性腫瘤中5年生存率最低，僅為39%，5年復發率最高，達到70%。

儘管卵巢癌腫瘤細胞減滅術及以鉑類為基礎的術後化療延長了患者生存期，但約60%患者接受一線化療方案後會復發。目前除了PARP抑制劑能夠滿足30%~40%有基因突變的患者外，目前臨床上沒有更好的藥物及療法來滿足臨床需求。此款CAR-NK療法的研發有利於提高卵巢癌的治療效果和改善患者生活品質。而且“現貨型”的產品可進行標準化批量生產，從而擴大治療機會，減少治療成本，臨床普及性較高。

4 1年生存率翻一倍，CAR-NK療法在實體瘤中療效暴增

近期，《臨床腫瘤研究》雜誌發佈了一項針對肺癌的2期臨床試驗。熱休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表達，NK細胞在體外先用Hsp70啟動，相當於在體外先讓NK細胞與未來的敵人先遭遇、先“結仇”，然後回輸給病人，讓NK細胞在體內正式與癌細胞殊死搏鬥——這樣一種在體外先用抗原肽刺激、賦予NK細胞一定特異性的作法，是近年來研究的熱點。這項臨床試驗一共入組了16例III期非小細胞肺癌患者，一組接受傳統的放化療綜合治療，一組接受放化療聯合Hsp70預激的NK細胞回輸治療。

結果顯示：Hsp70預激的NK細胞回輸治療，配合傳統的放化療，可以將1年的生存率從33%翻倍到67%，初步結果振奮人心。

接下來，小編展示聯合療法中一個典型的成功案例，如圖所示：治療1~2個月後複查，肺部腫瘤完全消失，並且療效已經保持了18個月。

5採用靶向NKG2D的CAR-NK細胞治療結直腸癌，安全且可行！

在2020年一篇廣州醫科大學的碩士學位論文中，中國研究學者採用靶向NKG2D的CAR-NK細胞治療結直腸癌患者，其初步療效值得肯定，且具有安全性。研究中，採用局部輸注 NKG2Dp CAR-NK的方式治療了3 例轉移性結直腸癌患者。前兩例患者腹腔輸注低劑量 CAR-NK 細胞後，可觀察看腹水生成量減慢以及腹水樣本中腫瘤細胞的數量急劇減少。第三例肝轉移瘤患者採用超聲引導下瘤內經皮注射和腹腔內灌注方式輸注 CAR-NK細胞後，多普勒超聲可見肝部腫瘤快速縮小，正電子發射斷層掃描（PET-CT）提示經治療的肝病灶為完全代謝反應。3 例患者在治療過程中均無出現3級或以上的不良事件。

CAR-NK 細胞治療後肝轉移病灶 PEC-CT 結果對比圖

（患者肝Ⅵ段的最大氟去氧葡萄糖（FDG）攝取值從 8.2 降至 0.14，經評估為完全代謝緩解）

本項研究結果初步顯示 NKG2D mRNA CAR-NK細胞局部輸注治療轉移性結直腸癌患者具有安全性和可行性，為腫瘤免疫治療提供了一種新的策略。

除了上述提到的國內外臨床研究外，CAR-NK細胞還對膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤、肝癌等的療效頗佳，特異性識別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細胞，對多發性骨髓瘤療效顯著。

NK細胞治療臨床研究進行中

CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌症患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優點，但仍面臨著一些挑戰。這些挑戰包括細胞增殖的改善，使細胞毒性的啟動更有效，以及最終找到NK細胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題，基於NK細胞優秀的抗腫瘤血統，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。鑒於CAR-T的成功、CAR-NK的快速發展，將CAR工程技術沿襲用

於其他類型免疫細胞的工程化改造引起了研究者們極大的興趣。根據這種基因工程技術，CAR-NKT、CAR-巨噬細胞（CAR-M）、CAR-Treg、CAR-γδT等異軍突起，在腫瘤的免疫治療中展現出廣闊的前景。在未來將會有越來越多的細胞免疫技術和藥物聯合使用的試驗不斷湧現，只要不放棄任何一點希望，攻克癌症指日可待！

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參考文獻

https://www.mdanderson.org/newsroom/cd19-car-nk-cell-therapy-achieves-73-percent-response-rate-in-patients-with-leukemia-and-lymphoma.h00-159379578.html