幹細胞外泌體鼻滴，每週3次，連續8周，可顯著改善認知功能
本文審核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授
引言
外泌體是再生醫學的一個新前沿，有助於疾病治療和健康長壽。根據文獻表明，鼻滴幹細胞上清液是一種安全、簡單的治療方法，可在家中進行。從對認知功能的改善效果來看，這種方案有可能成為治療阿爾茨海默病認知障礙的新療法。研究者對13名阿爾茲海默症患者進行了臨床試驗，資料顯示，間充質幹細胞外泌體經鼻給藥8周是安全的，並觀察到了Hasegawa癡呆量表-修訂版（HDS-R）評分的顯著增加。
神經認知障礙是影響健康壽命的重要障礙，在老齡化社會中，對神經認知障礙的研究日益深入。阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是導致認知障礙的原發疾病。
阿爾茲海默症是一種常見的神經退行性疾病，嚴重影響患者的認知功能和生活品質。儘管目前已有多種藥物用於治療阿爾茲海默症，但大多數藥物僅能延緩症狀的進展，無法從根本上解決問題。
近年來，幹細胞療法逐漸成為研究熱點，尤其是幹細胞外泌體（exosome）的應用，為阿爾茲海默症的治療帶來了新的希望。越來越多的臨床研究揭示，鼻滴幹細胞外泌體有望成為阿爾茲海默症的新選擇。外泌體治療是再生醫學的一個新前沿，有助於疾病治療和健康長壽。
最近，一項來自日本的研究探討了幹細胞上清液鼻腔給藥治療阿爾茲海默症的安全性和臨床效果。
研究人員得出以下結論：間充質幹細胞上清液經鼻給藥8周是安全的，並觀察到了Hasegawa癡呆量表–修訂版（HDS-R）評分的顯著增加。鼻滴幹細胞分泌體是一種安全、簡單的治療方法，可在家中進行。從對認知功能的改善效果來看，意味著這種方案有可能成為治療阿爾茨海默病認知障礙的新療法。
臨床方案：鼻滴幹細胞外泌體，每週3次，連續8周
成分：間充質幹細胞上清液凍乾粉，分泌組含量為1*10^8，其中HGF（肝細胞生長因數是主要的生長因數之一）含量：1.2 × 10^5 pg，包含多重高濃度生物活性物質如生長因數、神經營養物質等；
患者概況：研究團隊選取了13名阿爾茲海默症患者；
給藥途徑：通過鼻腔給予間充質幹細胞上清液，每週3次，持續8周；
評價指標：在研究前後，對受試者進行了HDS-R評分、血液檢查、激素水準測量以及MCI篩查測試等多項評估。
臨床研究結果：
鼻滴幹細胞外泌體使認知功能顯著改善
研究團隊使用Hasegawa癡呆量表-修訂版（HDS-R）評估患者的認知功能。
治療8周後，患者的HDS-R評分從15.6分提高到17.5分，顯示出顯著的認知功能改善。特別是在輕度至中度患者中，評分從17.2分提高到20.0分，效果更為顯著。
（圖片來自參考文獻2）
此外，血液檢查顯示，患者的血小板數量減少，白蛋白/球蛋白比例增加，低密度脂蛋白/高密度脂蛋白比例下降，這些變化可能與外泌體對代謝的調節作用有關。
MCI篩查測試還發現，與阿爾茲海默症相關的載脂蛋白A-1（ApoA1）水準顯著增加，ApoA1被認為能夠抑制β澱粉樣蛋白（Aβ）的聚集和毒性，從而改善認知功能。
（圖片來自參考文獻2）
臨床研究結果：鼻滴幹細胞外泌體是安全的
在安全性方面，整個治療過程中，13名患者均未出現與治療相關的嚴重不良反應。鼻腔給藥幹細胞上清液顯示出良好的安全性，患者的生活品質得到了顯著提升。
幹細胞外泌體鼻滴的又優勢和潛力不斷得到證實
幹細胞外泌體是幹細胞分泌的一種微小囊泡，內含多種生物活性物質，如生長因數、細胞因數和微小RNA等。這些物質能夠調節細胞間的通訊，促進組織修復和再生。
與傳統的幹細胞療法相比，幹細胞外泌體療法具有以下優勢：
1.安全性高：外泌體不含有活細胞，避免了免疫排斥和腫瘤風險。
2.易於儲存和運輸：外泌體可以冷凍保存，便於長期儲存和遠距離運輸。
3.多種給藥途徑：外泌體可以通過靜脈注射、皮下注射、鼻腔給藥等多種方式進入體內，使用方便。
鼻腔給藥是一種非侵入性的給藥方式，藥物通過鼻腔黏膜迅速吸收，能夠繞過血腦屏障，直接作用於大腦。對於阿爾茲海默症這種中樞神經系統疾病，鼻腔給藥具有獨特的優勢。
近年來，越來越多的研究團隊探討了幹細胞外泌體鼻滴的臨床潛力。去年，我國研究團隊也發佈了間充質幹細胞外泌體鼻噴治療阿爾茲海默症的臨床資料[3]。
該臨床試驗依據“3+3”設計原則，分為低、中、高三個劑量組，劑量分別為2×10^8、4×10^8和8×10^8。符合條件的參與者被逐一分配至不同劑量組，接受為期12周的干預治療，期間每週進行兩次鼻內給藥，並在治療結束後進行多次隨訪，時間節點包括第12、16、24、36和48周。
圖片來自參考文獻3）
主要試驗結果如上圖所示，所有參與者均未報告不良事件，且各項安全性評估指標（含生化檢查）均未見顯著異常。與基線相比，中等劑量組的ADAS-cog評分在第12周時下降了2.33（標準差為1.19），MoCA-B評分則增加了2.38（標準差為0.58），提示認知功能有所改善。值得注意的是，中等劑量組的ADAS-cog評分直至第36周仍持續下降，共計降低了3.98分。
此臨床試驗不僅驗證了間充質幹細胞外泌體鼻噴的安全性，還證實了參與者能夠耐受每週兩次的鼻內給藥方案，為後續臨床試驗的劑量選擇提供了重要參考。
小結
以上臨床研究資料令人鼓舞。通過這些資料我們可以看到，幹細胞外泌體經鼻給藥不僅安全，而且能夠顯著改善阿爾茲海默症患者的認知功能。未來，隨著更多大規模臨床試驗的開展，幹細胞外泌體有望成為一種新的阿爾茲海默症治療手段。然而，幹細胞外泌體療法仍面臨一些挑戰，如標準化生產、長期安全性評估等。此外，如何選擇合適的患者群體、優化給藥方案等均是未來研究需要考慮的問題。我們期待有更多的科臨床資料，推動這一療法的進一步發展，造福廣大阿爾茲海默症患者。
參考文獻：
[1] Fayazi, N., Sheykhhasan, M., Soleimani Asl, S. et al. Stem Cell-Derived Exosomes: a New Strategy of Neurodegenerative Disease Treatment. Mol Neurobiol 58, 3494–3514 (2021).
連結：https://doi.org/10.1007/s12035-021-02324-x
[2] Morita Y, Izawa H, Ohga H, et al. Safety and clinical efficacy on intranasal administration of mesenchymal stem cell-derived secretome in patients with Alzheimer’s disease and its future prospect[J]. Glycative Stress Research, 2024, 11(3): 103-110.
[3] Xie X, Song Q, Dai C, Cui S, Tang R, Li S, Chang J, Li P, Wang J, Li J, Gao C, Chen H, Chen S, Ren R, Gao X, Wang G. Clinical safety and efficacy of allogenic human adipose mesenchymal stromal cells-derived exosomes in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a phase I/II clinical trial. Gen Psychiatr. 2023 Oct 11;36(5):e101143. doi: 10.1136/gpsych-2023-101143. PMID: 37859748; PMCID: PMC10582850.
連結：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37859748/
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