外泌體破解慢性傷口與疤痕難題的最新研究進展
一、傷口癒合的“攔路虎”
正常傷口癒合分4個階段：
止血期：血管收縮，血小板形成血凝塊封堵傷口；
炎症期：免疫細胞清除病原體與壞死組織，啟動修復；
增殖期：各類細胞活化，促進血管生成與上皮再生；
重塑期：膠原纖維重排，形成成熟疤痕。
流程“卡殼”會導致兩類問題：一是慢性傷口，即3個月未愈的潰瘍，如糖尿病潰瘍（高血糖引發氧化應激）、壓力性潰瘍（骨突受壓致壞死），核心特徵是“炎症不消、再生無力”；二是病理性疤痕，由成纖維細胞異常增殖導致，與免疫失調、機械張力、缺氧相關。
遺憾的是，現有治療存在瓶頸：細胞治療有免疫排斥與倫理爭議；天然藥物靶向性差、易降解。而外泌體的出現，恰好填補了空白。
二、外泌體：從“細胞信使”到治療“潛力股”
外泌體是細胞分泌的30-150nm脂質囊泡，包裹蛋白質、mRNA等活性物質，相當於細胞間的“納米快遞”。與其他療法相比，天然外泌體有三大優勢：
安全性高：無免疫原性、致瘤性，規避幹細胞治療風險；
穩定性強：脂質膜保護內容物不被降解，更耐儲存；
靶向性初顯：表面蛋白可初步識別靶組織。
其作用機制有三種：“表面對接”啟動信號、“內部投遞”釋放內容物、“直接融合”傳遞物質。但天然外泌體存在靶向性差、有效成分少、產量低等問題。為此，科學家開發了工程化外泌體（eExo），通過改造實現按需定制，增強靶向性與“4種促進”、“5種抵抗”效應。
“4種促進”效應是工程化外泌體促進傷口再生的核心能力，包含：
促血管生成：通過攜帶VEGF（血管內皮生長因數）相關miRNA（如miR-31-5p），啟動內皮細胞增殖與遷移，在慢性傷口缺氧區域形成新血管，為修復提供氧氣與營養；促細胞增殖：調控成纖維細胞、角質形成細胞活性，加速肉芽組織生長與上皮細胞覆蓋，縮短傷口閉合時間，尤其對糖尿病患者因高糖抑制的細胞增殖有顯著恢復作用；促ECM（細胞外基質）沉積：引導成纖維細胞合成膠原蛋白、彈性蛋白等ECM成分，並減少異常沉積，避免疤痕過度形成；促神經再生：攜帶神經營養因數相關信號分子，修復傷口區域受損神經末梢，緩解慢性傷口伴隨的疼痛、麻木，同時改善皮膚感知功能。
“5種抵抗”效應則為傷口癒合掃清障礙，包含：
抗炎：抑制NF-κB等炎症通路，減少TNF-α、IL-6等促炎因數釋放，將慢性傷口的“持續炎症”轉為“可控炎症”，為修復階段鋪路；抗纖維化：下調TGF-β1等促纖維化因數，抑制成纖維細胞過度活化，防止膠原蛋白無序堆積，減少增生性疤痕形成；抗凋亡：通過啟動PI3K/AKT通路，保護傷口區域的上皮細胞、內皮細胞免受氧化應激損傷，降低細胞凋亡率，維持修復細胞數量；抗衰：清除傷口局部衰老細胞（如衰老成纖維細胞），減少衰老相關分泌表型（SASP）對修復的干擾，恢復細胞修復活力；抗氧化：攜帶SOD（超氧化物歧化酶）、谷胱甘肽等抗氧化物質，中和慢性傷口中過量的活性氧（ROS），打破“氧化應激-細胞損傷”的惡性循環。
三、從實驗室到臨床的進展與挑戰
臨床前研究：動物模型顯效
96.6%研究集中在齧齒類動物。糖尿病小鼠模型中，iPSC來源外泌體減少炎症、縮小傷口；兔耳疤痕模型中，載miR-141-3p外泌體減少疤痕厚度[1]。但小鼠皮膚與人類差異大，需大動物模型進一步驗證。
臨床研究：初現安全與有效
截至2025年，多項臨床研究啟動。韓國一項前瞻性、雙盲、隨機、半臉對照研究中，“脂肪幹細胞外泌體+鐳射”改善痤瘡疤痕，紅腫輕恢復快；美國IIa期研究（NCT06319287）評估外泌體產品治糖尿病足潰瘍效果；中國也有多項研究開展，例如半臉對照研究（NCT06279039）評估含外泌體的液體敷料對鐳射治療後患者康復的影響，人脂肪組織來源外泌體促進傷口癒合的初步研究（NCT05475418）。但需大規模研究驗證長期療效。
| 研究編號/PMID | 疾病/症狀 | 治療 | 研究階段 | 研究指標 |
| NCT04134676 | 慢性潰瘍 | 條件培養基 | Phase 1 | 2周時潰瘍大小、肉芽組織、水腫和紅斑 |
| ACTRN12620000944932 | 傷口 | 血小板衍生EV | Phase 1 | 不良事件和傷口癒合時間 |
| NCT02565264 | 潰瘍 | 血漿來源的外泌體 | Phase 1 | 28天時潰瘍大小和疼痛 |
| 33073298 | 痤瘡疤痕 | ASC衍生外泌體 | Phase 1 | 3周時瘢痕改善和副作用的評價 |
| NCT04326959 | 疤痕 | UCSC-CM | Phase 1 & 2 | 3個月時瘢痕疙瘩的免疫組織化學、組織病理學和影像學 |
| NCT06319287 | 糖尿病足潰瘍 | PEP/TISSEEL | Phase 2 | 12周時傷口面積減少百分比 |
| NCT05887804 | 疤痕 | UCSC-CM | Phase 4 | 15周時瘢痕疙瘩體積減少，17周時POSAS評分降低 |
| NCT06253975 | 傷口癒合 | AT-EV | n/a | 10周時傷口癒合率 |
| NCT05475418 | 創傷和損傷 | AT-exo | n/a | 4周時傷口癒合率 |
ASC，脂肪源性幹細胞；EV，細胞外囊泡；AT-exo，脂肪組織來源的外泌體；UCS-CM，臍帶間充質幹細胞衍生條件培養基；PEP，純化的外泌體產物；POSAS，患者和觀察者瘢痕評估量表
核心挑戰：規模化、安全與監管
規模化生產難：實驗室產量低，臨床需標準化流程保證批次品質；
免疫原性風險：異體外泌體或引發反應，自體外泌體成本高、週期長；
監管缺失：全球無統一指南，延緩轉化。
結語：未來展望
工程化外泌體兼具生物相容性與精准治療能力，未來研究將聚焦三方面：優化改造技術，提升cargo載入效率；改進遞送系統，延長體內滯留時間；明確作用機制，找到關鍵療效分子。從“納米碎片”到“治療工具”，外泌體發展僅數十年。隨著技術與監管完善，未來它或將走進臨床，讓慢性傷口不再“難愈”，疤痕不再“難纏”。
參考資料
1.Kwon, Hyuck Hoon, et al. “Combination treatment with human adipose tissue stem cell-derived exosomes and fractional CO2 laser for acne scars: a 12-week prospective, double-blind, randomized, split-face study.” Acta dermato-venereologica 100.18 (2020): 5913.
2.Liu, Chuanqi, et al. “Precision exosome engineering for enhanced wound healing and scar revision.” Journal of Translational Medicine 23.1 (2025): 578.
3.Dandoulakis, MD, E. . “Exosomes As A Revolutionary Tool In Wound Healing And Skin Regeneration: Current Evidence And Therapeutic Potential”. Journal of Neonatal Surgery, vol. 14, no. 32S, July 2025, pp. 5817-29