上海長征醫院隨機臨床試驗資料 證實NK細胞輸注可以抗衰！
最近，上海長征醫院輸血科、上海交通大學免疫研究所等單位合作在《Frontiers in Immunology》上發文，首次從資料層面證實了自體NK細胞輸注能顯著緩解T細胞衰老、衰竭，抑制關鍵成分SASP(衰老相關分泌表型）的有效方法，特別是針對免疫系統，衰老可以通過NK細胞輸注讓其向更年輕的方向發展。
該研究合作招募了37名中年健康參與者，其中32名靜脈注射擴增的NK細胞，5名靜脈注射生理鹽水。
然後使用流式細胞術檢測輸注後4周內外周血衰老和衰竭T細胞比例的變化，以及血清中衰老相關分泌表型相關因數(SASP)的水準。體外共培養實驗研究了NK細胞介導對衰老或衰竭T細胞的細胞毒活性。
- 結果顯示在NK細胞輸注後，代表衰老細胞的 CD28-, CD57+, CD28-CD57+, CD28-KLRG1+ CD4+ 和CD8+T-cell 數量顯著降低，PD-1+和TIM-3+t細胞也是如此。該變化被連續觀察了4周，同時在生理鹽水組中沒有觀察到顯著的變化。
- 此外，SASP相關因數包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MIP-1β和MMP1在NK細胞輸注後顯著降低。
- 進一步的共培養分析表明，擴增的NK細胞特異性地消除了 CD4+ T cells 而非 CD28+CD4+ T cells。它們還表現出改善的細胞毒性活性。
最終研究表明，T細胞衰老和衰竭在健康個體中是可逆的過程，可以引入自體NK細胞給藥來緩解衰老。
自體NK細胞輸注的安全性
施用NK細胞後，所有受試者的體溫和血壓都正常。沒有人出現皮疹、局部感染和出血、發熱、寒戰、呼吸困難、噁心和嘔吐。然而，一名受試者在細胞輸注後1周內出現失眠，之後康復。一個受試者在細胞輸注後1周內出現頭暈，這種現象持續了2周才恢復。兩名受試者出現疲勞，其中一名出現輕度疲勞，另一名出現中度疲勞，兩人都在2周內恢復。此外，在細胞輸注後1個月，進行了常規血液檢查、血液學檢查以及尿液和病毒學檢查。根據ALT、AST、尿素和肌酐的正常血清水準，未觀察到肝毒性和腎毒性。此外，沒有觀察到異常的C反應蛋白(CRP)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)和抗甲狀腺過氧化物酶自身抗體(TPOAb)活性，表明沒有發生免疫反應和自身免疫效應。此外，1個月後沒有觀察到甲胎蛋白(AFP)和癌胚抗原(CEA)的血漿水準增加，有力地證實了自體NK細胞輸注在致瘤性方面是安全的。
NK細胞輸注後衰老T細胞減少
研究結果顯示，NK細胞輸注後1周和4周，表現為CD28-、KLRG1+的CD4+ T細胞和CD8+ T細胞顯著減少。這代表T細胞衰老指標顯著得到改善。
細胞輸注後，衰老T細胞減少NK細胞輸注緩解T細胞衰竭狀態研究結果表明，NK細胞輸注可以通過緩解T細胞的衰竭狀態來改善T細胞的功能。
在NK細胞輸注後1周和4周得到的PD-1和TIM-3 T細胞的百分比，顯示衰竭T細胞減少 NK細胞輸注後關鍵SASP相關因數減少衰老細胞隨著年齡的增長而積累並導致 SASP 相關因數的釋放，包括促炎細胞因數（IL-1α、IL-17 和 IL-6）、趨化因數（IL-8）和蛋白酶（MMP-1、MMP-1α 和 MMP-1β）。研究結果表明，NK細胞輸注顯著降低了包括IL-6、IL-8、IL-1α、IL-17、MIP-1α、MMP-1β以及MMP1在內的SASP相關因數，進一步提示NK細胞輸注能夠有效改善衰老指標。
關鍵衰老相關分泌表型（SASP）成分在NK細胞輸注後減少
細胞類型影響NK細胞輸注誘導的效果
為了探索使用冷凍保存後復蘇的NK細胞輸注是否會對誘導效果產生影響，研究人員為32名參與者中的14名志願者輸注冷凍保存後復蘇的PBMC擴增的NK細胞，18名志願者輸注新鮮PBMCs擴增的NK細胞。
最終 統計結果表明，凍存PBMC或新鮮PBMC擴增NK有類似改善T細胞衰竭和衰老的效果。
結論
本研究首次揭示了NK細胞輸注對中年健康個體T細胞功能障礙和細胞衰老的影響。自體NK細胞給藥是一種有效的方法，可以顯著緩解T細胞衰老和衰竭，以及SASP的關鍵成分。至少對於免疫系統來說，衰老可以通過自體NK細胞的輸注，向更年輕的方向發展。
參考文獻：Tang X, Deng B, Zang A, He X, Zhou Y, Wang D, Li D, Dai X, Chen J, Zhang X, Liu Y, Xu Y, Chen J, Zheng W, Zhang L, Gao C, Yang H, Li B, Wang X. Characterization of age-related immune features after autologous NK cell infusion: Protocol for an open-label and randomized controlled trial. Front Immunol. 2022 Sep 29;13:940577. doi: 10.3389/fimmu.2022.940577. PMID: 36248873; PMCID: PMC9562930