上海東方醫院啟動CAR-NK細胞治療實體瘤臨床試驗

上海東方醫院啟動CAR-NK細胞治療實體瘤臨床試驗

2022-01-08 近日，由東方臨床腫瘤研究中心（ECCO）發起的一項針對CAR-NK細胞治療局部晚期或轉移性實體瘤的臨床試驗在上海同濟大學附屬東方醫院及上海阿特蒙醫院正式啟動，並于成功入組首例受試者。該專案研究用CAR-NK細胞由英百瑞（杭州）生物醫藥有限公司（以下簡稱英百瑞）自主研發生產。上海市東方醫院腫瘤醫學部主任李進教授擔任該專案組長單位的主要研究者（PI）。該項目是一項單臂、開放標籤、多中心的研究者發起的臨床試驗（IIT），旨在評價國內首個非病毒修飾、非基因編輯方法的通用型CAR-NK細胞藥物——IBR854細胞注射液在局部晚期或轉移性實體瘤患者中的安全性、耐受性及初步有效性。

研究背景

目前，臨床上針對實體瘤常用的治療方法包括手術、放療、化療等，但這些治療手段並不適合大部分的晚期或轉移性實體瘤患者。此外，由於腫瘤是一種多因素參與、多步驟發展的全身性、系統性疾病，僅靠針對腫瘤組織的傳統治療手段，並不能取得很好的愈後，常常會發生藥物耐藥、腫瘤轉移及復發。因此，對於晚期或轉移性實體瘤而言，亟需探索新的治療方式。近年來，過繼性細胞免疫治療（adoptive cellular immunotherapy）成為了國內外研究的熱點，已經在腫瘤臨床試驗和應用中取得較好的效果。NK細胞屬於人體抵抗癌細胞的第一道防線，與其他過繼細胞（T細胞、DC細胞等）治療相比，NK細胞治療具有諸多優點：1) 無需抗原提前致敏就有較強的殺傷腫瘤細胞的活性；2) 對腫瘤細胞的殺傷直接、靈敏、反應速度快；3) 更為安全，不會引起移植物抗宿主病（GvHD）、細胞因數風暴（CRS），無神經毒性。NK細胞能夠釋放穿孔素和顆粒酶，穿孔素在腫瘤細胞表面穿孔，使顆粒酶B進入靶細胞誘導腫瘤細胞凋亡，同時分泌大量的細胞因數，如IFN-γ、TNF-α、GM-CSF、IL-3、M-CSF等。NK細胞還可以通過進一步啟動其他種類免疫細胞攻擊靶細胞，並可表達可以誘導細胞凋亡的蛋白（FasL）和腫瘤壞死因數相關凋亡誘導配體（Trail），使靶細胞進入程式性凋亡狀態。此外，NK細胞表面 CD16低親和力分子可與靶細胞表面IgG抗體複合物介導抗體依賴的細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用。而加上修飾分子可以進一步提高NK細胞對腫瘤細胞的特異性靶向殺傷活力。

項目優勢

該項目的試驗藥物IBR854細胞注射液是由英百瑞自主研發的一款偶聯抗體導向的即用型同種異體自然殺傷細胞（Conjugated Antibody Redirecting ready-to-use allogeneic NK cells, CAR-raNK^@）產品。該產品的核心構造是將靶向腫瘤抗原5T4的特異性抗體通過連接子（linker）與同種異體的NK細胞進行化學/共價偶聯。5T4癌胚胎抗原是一種高度糖基化的細胞表面的蛋白質，存在于人類胎盤滋養層和不同類型的人類癌症細胞中，但在健康成年人的正常組織並不顯著表達。在非小細胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢上皮癌、宮頸癌、前列腺癌、結直腸癌等多種實體腫瘤中，5T4均有著較高的表達率。其在正常組織的高限定表達，及在多癌種中的廣泛分佈使得5T4 成為癌症免疫治療的有潛力的靶點。此外，已有研究證明，腫瘤細胞中過表達5T4抗原與多種腫瘤的疾病進展和臨床療效不佳相關。IBR854能夠與腫瘤細胞表達的靶抗原 5T4 特異性結合，從而達到靶向識別和殺傷腫瘤細胞的目的，應用前景非常廣闊。

研究進展

據悉，該專案目前已有3例受試者入組並完成了首個週期的治療，瘤種包括結直腸癌和膽囊癌。受試者接收給藥後均反應良好，未出現劑量限制性毒性（DLT），無CRS發生，IBR854的安全性得到了初步地驗證。該專案的組長單位——上海市東方醫院近年來將抗腫瘤新藥臨床研究作為重點發展方向，中心作為高標準的抗腫瘤新藥研究平臺，已逐漸成為國內乃至國際早期臨床研究服務的領先者。期待在東方醫院李進教授的帶領下，該項目能取得優秀的臨床研究成果，助推CAR-NK細胞向臨床應用轉化，早日惠及廣大腫瘤患者。