體內的衰老細胞是生是死？決定權在NK細胞手上
免疫系統被稱為世界上最好的醫生，而NK細胞是人體免疫系統的核心細胞，它是體內負責殺傷老化、受病毒感染、腫瘤等異常細胞的最主要“戰士”。在我們人體內扮演著重要的角色，與我們的健康息息相關。日前，《Journal of Leukocyte Biology》雜誌發表的論文綜述了衰老細胞如何觸發免疫反應，特別是NK細胞識別和清除衰老細胞的能力 [1]。其中提到，NK細胞為基礎的抗癌治療是有希望的，同時NK細胞免疫治療應被視為衰老治療的一部分。
你知道免疫衰老嗎？隨著年齡增長，NK細胞功能下降
隨著年齡的增長，NK細胞失去了功能，從而使我們更容易受到病毒性疾病和腫瘤形成的影響[4]。年齡越大，因流感住院或死亡的風險就越高[5]。當你年輕的時候，NK細胞是你先天免疫系統的一部分，可以摧毀新的病毒毒株[6]。但由於NK細胞功能隨著年齡的增長而下降，因此，很容易感染新的病毒毒株。同樣，由於NK功能下降不能早期破壞惡性細胞，老年人患癌症的風險增加。NK細胞是先天免疫系統的淋巴細胞，具有細胞溶解活性，能夠迅速處理應激細胞。它的工作原理是觸發被病毒或惡性腫瘤轉化的細胞凋亡（程式性細胞死亡）[7]。如果沒有這種關鍵的防禦機制，病毒可能會在全身傳播，而癌症細胞可能會形成侵襲性、轉移性腫瘤。因此，這些細胞的健康對強大的免疫系統至關重要。但是，隨著年齡的增長，NK細胞功能會迅速下降，這是免疫系統自然衰退的一部分[8]。這種免疫功能的退化在醫學上也被稱為免疫衰老。
NK細胞是衰老細胞的哨兵
細胞衰老是一種導致細胞週期停滯的細胞應激反應，在組織穩態和癌變過程中發揮著關鍵作用。衰老是一種基於複製、基因毒性或致癌損傷後細胞週期長期停滯的細胞程式[9]。衰老細胞具有抗凋亡和代謝活性，產生大量可溶性因數，統稱為衰老相關分泌表型（SASP）。SASP的組成包括細胞因數、趨化因數、生長因數和蛋白酶。通過這種方式，衰老細胞參與胚胎發生[10]、創傷癒合[11]、和癌症期間的組織重塑[12]。衰老細胞在衰老組織中積累，從而導致組織功能障礙。在衰老過程中免疫系統的減弱可能是造成這種累積的原因，免疫細胞不再能夠有效地識別衰老細胞。研究發現，在老年人中， NK細胞和CRP水準(被評估為炎症標誌物)之間呈負相關，從而推測NK細胞有助於控制炎症，並執行衰老細胞免疫監視任務。NK細胞通過一種機制殺死衰老細胞，該機制涉及穿孔素和含有顆粒酶的顆粒胞吐作用，並在衰老細胞相互作用後產生IFN-γ，這導致了NK細胞介導的衰老細胞免疫清除不僅依賴於直接殺傷，還依賴於細胞因數的產生，從而促進巨噬細胞的活化。NK細胞和巨噬細胞已被證明可以在衰老細胞免疫監測中發揮重要作用，啟動受體NKG2D和DNAM-1能夠迅速識別應激細胞，使NK細胞成為衰老細胞的哨兵。
當衰老遇上腫瘤，NK細胞同樣一拳“掃清”
衰老腫瘤細胞被NK細胞識別和殺死的第一個證據源於Scott Lowe小組的發現，即小鼠肝癌中p53的恢復導致腫瘤消退，這是由於包括NK細胞在內的先天免疫反應清除了衰老腫瘤細胞[13]。這項研究改變了人們對衰老的看法，細胞衰老不僅是一種對細胞增殖施加障礙的細胞自主機制，而且是一個涉及免疫系統對衰老細胞的識別的過程。衰老細胞和免疫系統的細胞相互作用，深入塑造組織穩態，在致癌和腫瘤進展過程中進行組織重塑。從機制角度來看，肝癌細胞中p53再啟動的模型已經表明，雖然NK細胞耗竭導致腫瘤根除延遲，但NK細胞在識別清除衰老細胞後，同時也會促進腫瘤消退。
NK細胞與巨噬細胞在衰老細胞免疫監視中起主要作用，並及時清除衰老細胞。當前，許多研究致力於使腫瘤細胞更容易被NK細胞殺死，但研究發現，衰老細胞優先被NK細胞識別和清除，這些發現擴展了NK的應用領域。關於衰老的研究從最初的關注衰老的增殖抑制，到如今的細胞衰老的研究，人們對於衰老的認知越來越全面。由於衰老細胞優先被NK細胞識別和清除，那麼是否可以設想一種聯合治療，使腫瘤細胞被迫衰老，然後通過NK細胞去除衰老的腫瘤細胞，以達到治療腫瘤患者的目的。由於NK細胞的抗癌療法很有前景，相信隨著研究的逐漸增加，實現這一設想造福更多患者不是夢。
【參考文獻】
[1] Senescent cells: Living or dying is a matter of NK cells
https://jlb.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/JLB.MR0718-299R
[4] Natural killer cells and cancer.https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/
show?paperid=195k0cc0ew030xv0ar2j0xc09f314694&site=xueshu_se
[5] Influenza-associated hospitalizations in the United States.
https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1u5n0410dx760e70317f0xw09v521098&site=xueshu_se
[6] Innate immunity and inflammation–two facets of the same anti-infectious reaction.https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=1a3q0c60241p0m50623u0670gn165137&site=xueshu_se
[7] NK cell-based immunotherapy for malignant diseases. https://xueshu.baidu.com/
usercenter/paper/show?paperid=1j170ac05u6u08v0254t0v40u5373075&site=xueshu_se
[8] Clinical effects of probiotic Bifidobacterium longum BB536 on immune function and intestinal microbiota in elderly patients receiving enteral tube feeding.
https://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=228dec995e86ed4d8791434bc6ecbe3f&site=xueshu_se
[9] Senescence in health and disease.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28575665/
[10] Programmed cell senescence during mammalian embryonic development.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24238962/
[11] An essential role for senescent cells in optimal wound healing through secretion of PDGF-AA.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25499914/
[12] Cellular senescence: the sought or the unwanted? https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30153969/
[13] Senescence and tumour clearance is triggered by p53 restoration in murine liver carcinomas.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17251933/