首個CAR-NKT細胞療法臨床試驗，顯示出良好的神經母細胞瘤療效

嵌合抗原受體T細胞療法（CAR-T）在血液系統惡性腫瘤取得了顯著治療效果，FDA自2017年以來先後批准了5款CAR-T細胞療法上市，但實體癌患者仍然對CAR-T細胞療法有很大的耐藥性。導致這種耐藥性的因素包括含有抗腫瘤潛能不同的細胞的異質輸注產品、常規T細胞到腫瘤部位的運輸不良、腫瘤微環境中T細胞效應功能的抑制以及腫瘤通過抗原丟失或其他機制逃逸。與此同時，其他類型的具有先天抗腫瘤特性的免疫效應細胞，例如NK細胞、NKT細胞、γδT細胞，正在被用來開發新型細胞療法。

神經母細胞瘤（Neuroblastoma）是兒童時期最常見、最致命的實體瘤之一。儘管已有多種治療方法，包括強化骨髓清除化療、骨髓幹細胞移植、視黃酸治療，以及抗GD2單抗，但只有約50%的患者能夠實現長期緩解。神經母細胞瘤細胞表面特異性高表達GD2，GD2靶向的CAR-T細胞療法在1期臨床試驗顯示，該療法安全性良好，但很少產生持久臨床反應。近日，貝勒醫學院的研究人員在國際頂尖醫學期刊 Nature Medicine 上發表了題為：Anti-GD2 CAR-NKT cells in relapsed or refractory neuroblastoma: updated phase 1 trial interim results 的研究論文【1】。這項1期臨床試驗評估了基因工程自然殺傷T細胞免疫療法（CAR-NKT）治療神經母細胞瘤的安全性、抗腫瘤活性和免疫學特性。這是CAR-NKT細胞療法的首個人體臨床試驗的最新中期結果，試驗結果顯示，該療法耐受性良好，還觀察到了其抗腫瘤活性較強的早期證據，客觀緩解率為25%（3/12），其中2人部分緩解，1人完全緩解。

在這項研究中，NKT細胞被修飾為表達GD2特異性嵌合抗原受體以及IL-15，GD2使NKT細胞能夠靶向神經母細胞瘤細胞，而IL-15能夠增強NKT細胞存活。2020年10月，該團隊在 Nature Medicine 發表論文【2】，報告了參加該試驗的前三名神經母細胞瘤兒童患者的中期結果。

在這篇最新論文中，研究團隊描述了12名對其他治療有耐藥性的4期復發神經母細胞瘤患者的治療結果。他們發現，在四種劑量水準下，CAR-NKT細胞療法對所有12名患者都是安全的，沒有劑量限制性毒性。3名患者對治療有客觀反應，包括1名患者完全反應和2名患者部分反應。另外還有2名患者也顯示出抗腫瘤活性的證據，但未達到部分緩解標準。

貝勒醫學院兒科血液學和腫瘤學副教授、論文共同通訊作者 Andras Heczey 博士表示，對在幾名神經母細胞瘤患者中觀察到的抗腫瘤活性證據感到鼓舞，特別是因為這項試驗仍處於劑量遞增階段。

該團隊之前的研究表明，在臨床前動物模型中，NKT細胞可以定位到腫瘤部位。而這項臨床試驗在人類身上證實了這些觀察結果。此外，該還發現，CAR-NKT細胞的體內增殖與抗腫瘤活性升高之間存在相關性。

貝勒醫學院兒科血液學和腫瘤學教授、論文共同通訊作者 Leonid Metelitsa 博士表示，在這項臨床研究中，我們證實了在輸注的NKT細胞上表達的CD62L生物標誌物，可以預測更高的NKT細胞體內擴增和患者的抗腫瘤活性。該研究還發現，在輸注的CAR-NKT細胞中，BTG抗增殖因數1（BTG1）基因的上調表明細胞耗竭並限制了CAR-NKT細胞的功能活性。在小鼠模型中，降低CAR-NKT細胞中BTG1的表達，增強了它們對神經母細胞瘤的治療活性。

這項研究為GD2 CAR-NKT細胞對神經母細胞瘤的抗腫瘤活性提供了有希望的初步證據。這也激發了人們的希望，新的免疫治療策略有望改善患有神經母細胞瘤的兒童的預後。基於安全性和抗腫瘤活性的有希望的證據，研究團隊進一步進行了更高劑量的GD2 CAR-NKT細胞療法的試驗，在這些額外的佇列完成後，研究團隊將進行2期臨床試驗，以評估這種新型免疫療法的抗腫瘤活性。

論文連結：

https://www.nature.com/articles/s41591-023-02363-y

https://www.nature.com/articles/d41586-023-01473-4