通用型NK細胞

NK細胞（自然殺傷細胞，Natural Killer cells）是一種固有免疫細胞，通過殺傷靶細胞、誘導靶細胞凋亡或分泌細胞因數來發揮對腫瘤的免疫監視功能。大量研究早已顯示NK細胞不僅在控制血液系統腫瘤及腫瘤轉移中發揮關鍵作用，而且NK細胞在實體腫瘤中的浸潤水準也與患者的預後密切相關。NK細胞在當前的腫瘤免疫治療研究中具有重要的地位，因為NK細胞不僅能識別並殺傷HLA低表達等逃逸T細胞應答的腫瘤細胞類型，而且NK細胞對基於T細胞的免疫治療（如靶向PD-1/PD-L1的“卡控點療法”）也具有促進作用，此外NK細胞還天然具有作為“通用型”合成免疫細胞療法底盤細胞的優勢。儘管如此，NK細胞在腫瘤微環境中會受到一系列免疫負調控細胞、分子等的負向調控，進入功能低下的“免疫耗竭”狀態；為了充分發揮基於NK細胞的免疫治療策略的優勢，研究人員需要深入揭示腫瘤相關NK細胞的功能調節機制。

研究團隊前期已發現卡控點分子TIGIT（Hepatology 2014a,2014b; Nat Immunol 2018）、A3AR（Cell Mol Immunol 2021）和TIPE2（Science Advances 2021）在疾病狀態如腫瘤、組織損傷與再生等過程中對NK細胞的功能具有負調控作用。其中胞內卡控點分子TIPE2分子在穩態NK細胞中的表達水準與NK細胞的功能成熟相關，NK細胞條件性缺失Tipe2的小鼠呈現出更強的抗腫瘤功能。在上述研究基礎上，研究人員進一步通過單細胞轉錄組分析、報告基因小鼠等手段發現TIPE2在人及小鼠腫瘤相關NK細胞中的表達水準與NK細胞的功能耗竭狀態相關，且高表達TIPE2的NK細胞亞群與腫瘤患者較差的預後顯著相關。

研究團隊在人外周血來源的NK細胞及人誘導多能幹細胞來源的NK細胞中，通過CRISPR-Cas9手段敲除TIPE2基因，然後在體外通過細胞因數誘導“記憶樣”NK細胞的功能增強狀態，隨後轉輸到荷瘤小鼠，並發現TIPE2敲除的NK細胞相比對照NK細胞而言顯著抑制腫瘤生長，並伴隨NK細胞在腫瘤組織中更高的浸潤水準。該研究表明靶向敲除胞內卡控點分子TIPE2可以阻滯NK細胞在腫瘤微環境中的免疫耗竭水準，促進NK細胞的浸潤及功能，從而促進過繼NK細胞的腫瘤免疫治療，提示靶向TIPE2是促進NK細胞治療的潛在策略。