被寄予「消滅癌症」厚望的 CAR-T 療法

被寄予「消滅癌症」厚望的 CAR-T 療法

從 20 世紀 70 年代至今,細胞治療已經走過了 50 年的歷史。但科學家們為了能成功讓自身免疫系統抗擊癌症,已經奮鬥了 100 多年。

當有著類似靶向治療般「精准打擊」優勢的細胞治療面世後,除了已經成熟應用在血液腫瘤的治療以外,更多未被臨床滿足需求的難治性疾病如實體瘤等正被加速攻克中。

細胞治療整體分為免疫細胞療法和幹細胞治療兩種類型。其中,免疫細胞治療在癌症治療上的應用主要通過過繼性免疫細胞療法實現,以提高腫瘤細胞的免疫原性和對效應細胞殺傷的敏感性,激發和增強機體抗腫瘤免疫應答。目前獲批上市的 CAR-T 療法就是免疫細胞治療領域的研發大熱門。

CAR-T 細胞療法是通過構建具有特異性靶向腫瘤細胞表達的抗原標誌物(CAR)的自體或同種異體 T 細胞介導腫瘤免疫殺傷作用,不受 MHC 限制,應用更廣。

因此,免疫細胞治療作為新型的抗癌手段,具有療效好、毒副作用低或無、無耐藥性的顯著優勢,成為繼傳統療法(手術、放療和化療)和靶向療法(小分子靶向藥和單克隆抗體藥)後最具前景的研究方向之一。

2017 年 8 月,諾華研發的 Kymriah 獲美國 FDA 批准正式上市,成為全球首個獲批上市的 CAR-T 療法,具有里程碑式的意義,用於治療年齡不超過 25 歲的難治性/復發 B 細胞前體急性淋巴細胞白血病(ALL)患者。同年 10 月,吉利德科學斥資 119 億美元收購的 Kite Pharma(凱特)迎來了公司首個獲批上市的 CAR-T 療法 Yescarta,適應症為治療復發性或難治性大 B 細胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。三年後,Kite Pharma 研發的另一款細胞療法 Tecartus 也獲批上市,用於復發/難治性套細胞淋巴瘤(MCL)成人患者的治療。今年,百時美施貴寶(BMS)研發的 Breyanzi、Abecma 分別於 2021 年 2 月、3 月獲批上市,均用於治療復發性或難治性彌漫大 B 細胞淋巴瘤(DLBCL)。

雖然細胞治療領域的歷史進程已經走過半個世紀,但目前全球獲批上市的 CAR-T 細胞療法也僅有以上這 5 個。

目前已經獲批上市的 5 個 CAR-T 療法和國內三家公司即將獲批上市的 CAR-T 療法,都是靶向 CD19 或者 BCMA,其中以 CD19 靶點居多。同時,治療的領域也主要集中在淋巴瘤等血液腫瘤上,至今還沒有實體瘤獲批,而實體瘤的市場占比在所有腫瘤中超過 90%,這就制約了細胞治療領域的市場空間。

CD19 靶點的優勢在於,能最有效啟動 T 細胞啟動整個免疫應答,相比其他靶點的適應症也更多。因此,對於 CAR-T 療法而言,CD19 是極其優秀的抗原。之所以 CAR-T 細胞免疫療法大多數靶點都是 CD19,主要是因為:

CAR 是一類可改變 T 細胞特異性、功能和代謝的合成受體。CAR 由一個 T 細胞啟動域(通常包括 CD3 複合物的ζ鏈)和用於指導特異性的胞外免疫球蛋白重鏈和輕鏈組成。這些最小化的結構被稱為第一代 CAR,其抗原識別獨立於 HLA,但由於有限的信號能力,不會指導持續的 T 細胞反應。嵌合共刺激受體在人原代 T 細胞中可增強增殖能力並提供抗凋亡作用,這為雙信號轉導 CAR 鋪平了道路,可有效促進功能性 T 細胞在反復暴露于抗原時的擴增。這些受體被稱為第二代 CAR,能夠產生持久的「活的藥物」,這是當前 CAR-T 細胞療法的基礎。

選擇 CD19 作為首個靶標,不僅是因為它在 B 細胞白血病和淋巴瘤中頻繁表達,還因為它相對於其他潛在靶標(如 CD20 或 CD22)具有更廣泛和更高水準的表達。CD19 在正常組織中的表達局限於 B 細胞譜系,因此預測的靶向/脫靶毒性(on-target/off-tumor)將限於 B 細胞發育不全(B-cell aplasia),該副作用可通過免疫球蛋白替代療法減輕。

在 CD19 靶點同質化嚴重的情況下,往新靶點、其他治療領域或者實體瘤研發的差異化模式,成為了細胞治療行業的發展趨勢。

細胞治療行業趨勢:差異化

在近期舉辦的美國臨床腫瘤學會年會(ASCO)上,也有不少差異化的 CAR-T 研發管線亮相。

例如,與傳奇生物一樣,同是登陸美國納斯達克上市的亙喜生物,也在大會上公佈了用於治療多發性骨髓瘤(MM)的 BCMA/CD19 雙靶向自體 CAR-T 產品資料。西比曼生物也有兩款在研 CAR-T 療法研究入選口頭報告。一款是 CD19×CD20 雙靶點的 CAR-T 細胞療法 C-CAR039,另一款是靶向 CD20 抗原的新型第二代 CAR-T 療法 C-CAR066。

百暨基因做了以 CLL1 為靶點的、用於治療兒童復發/難治性急性髓系白血病、處於臨床Ⅰ期的 CAR-T 療法的口頭報告(具有一定藥物開發潛力的靶點 CLL1,它異常高表達在兒童 AML 細胞和白血病幹細胞上,卻幾乎不表達于正常造血幹細胞)。初步試驗結果顯示,Anti-CLL1 CAR-T 具有出色的臨床治療潛力和良好耐受性。

2020 年登陸港交所上市的永泰生物,在擁有 3 款靶向 CD19 的 CAR-T 產品的同時,還擁有正處於 II 期臨床試驗、以預防肝癌手術後復發為臨床適應症的多靶點腫瘤免疫細胞產品 EAL®(這也是國內目前唯一獲准進入實體瘤治療 II 期臨床試驗的免疫細胞產品,後續還計畫進行胃癌、肺癌等適應症的研究)。原啟生物(成立於 2015 年,2019 年底獲得啟明創投近億元的 Pre-A 輪獨家投資)聯合浙江大學附屬麗水市中心醫院和上海長征醫院在本屆 ASCO 年會上首次公佈其評估靶向 GPC3 的 CAR-T 藥物(Ori-CAR-001)治療復發/難治性肝細胞癌(HCC)的最新臨床研究資料(Abstract ID: 4095)。該研究的初步資料顯示,Ori-CAR-001 在 GPC3 陽性復發/難治性患者中表現出良好安全性和有效性。

縱觀來看,這些具有差異化特色的細胞治療公司,要麼登陸美股、港股市場,要麼獲得知名投資機構的青睞。畢竟,持續的融資是推進產品研發管線進度的一把鋒利的武器。

結語

雖然目前細胞治療領域存在 CD19 靶點紮堆的情況,但隨著越來越多資本的介入,以 BCMA、CD20 等靶點的 CAR-T 療法研發管線進度也在加速推進中。尤其是,細胞療法在實體瘤領域的研發上,近年來也有著不少重大突破,未來前景可期。

參考資料:

1、康安途,《常見的 CAR-T 細胞免疫療法有哪些?為什麼大多數靶點都是 CD19?》

2、艾美達行業研究,粽哥 2025,《資本追逐的細胞治療賽道,哪家公司更值得投資?》