美國細胞治療監管解讀和上市前合規策略 

美國細胞治療監管解讀和上市前合規策略

美國是世界上最大的細胞治療研發國家，在INFORMA藥物資料庫註冊的374項基因與細胞治療（CGT）臨床試驗，美國以120項臨床試驗遙遙領先[1]。 在幹細胞治療研究領域，全球出現“一超多強”的格局。相比美國，我國的細胞治療研究起步並不算早，但發展速度較快。在細胞治療監管領域，美國已經形成了一套成熟且完備的制度體系。

美國細胞治療監管體系概述

美國將細胞治療歸為生物製品範疇，由美國FDA的生物製品評估研究中心（CBER）統一負責審批監管，細胞治療監管體系由上位法律、法規、管理制度與指南三部分構成，將細胞治療按照風險大小進行評估制定不同規範來調整。

合規監管要點和合規建議

外資限制合規監管要點和合規建議

美國一直將生物技術、基因治療作為國家的關鍵技術領域。在出口、外資准入方面採取了一系列管制措施防止技術外流，保持其在生物技術領域的國際領先地位。美國商務部（BIS）在《Commerce Control List》(美國商業管制清單，“CCL”)中對生物技術領域進行了出口管制，其中具體的管制類別包括:1C351人類和動物病原體、毒素；1C353 遺傳元素和轉基因生物；1C991疫苗、免疫毒素、醫療產品等。美國工業安全局在2021年12月6日補編：1C991“免疫毒素”是指與毒素結合的單克隆抗體，其目的是破壞特定的靶細胞，而不影響鄰近細胞[12]，即細胞治療。

美國對細胞治療進行不同級別的出口管制，在2018年的《The Foreign Investment Risk Review Modernization Act of 2018》(2018外國投資風險評估現代化法案，“FIRRMA”)中規定，美國外國投資委員會（CFIUS）將對外國投資者主要進行以保護國家安全為目的的審查，考慮要素的第1條就是“是否該國投資的目標是獲取核心技術”，第5 條是“是否可能暴露公民資訊、基因資訊給外國政府或外國自然人”[13] 。因此，對於想要投資細胞治療領域的外國投資者，無論是採取並購還是投資等方式，不排除面臨CFIUS的相應審查。

細胞治療臨床研究合規監管要點及合規建議

美國FDA將臨床研究分為新藥臨床試驗（investigational new drug，IND）和非註冊臨床試驗（non-IND）。具體的監管規定如下：

美國將IIT分為三類，其中：實驗用藥為上市後說明書內使用的研究按照Non-IND-IIT進行管理、實驗用藥為上市後說明書以外使用的研究，新藥研究按照IND-IIT進行管理。特別地，實驗用藥為上市後說明書以外使用的研究在滿足一定條件下可豁免IND申報，豁免條件為：（1）試驗不為申請新適應症提供支援或為藥品說明書的重大改動提供依據；（2）試驗不為處方藥廣告中重大改動提供支援；（3）試驗不涉及給藥途徑、劑量、受試人群或者其他顯著增加用藥風險的因素；（4）試驗操作符合21 CFR 50 和56 部分關於機構審查委員會和知情同意的條款；（5）試驗按照 § 312.7 規定 (研究性新藥的推廣與收費) 執行。細胞治療企業在美開展相應試驗時需關注對應研究類型和範圍，以進行相應的IND申報工作。

細胞治療企業運營資質合規監管要點及合規建議

在研發環節，1976年11月美國FDA頒佈了GLP法規草案，1979年正式實施，要求無論是項目認證還是實驗室認證都要符合GLP要求[15] ；
在註冊環節，美國的《品質協定指南》規定MAH對產品上市放行及生產或委託的控制或物料的品質負最終責任[16]；在生產環節，美國的GMP由《聯邦食品、藥品和化妝品管理法》（FDCA）及《美國聯邦法規》第200-299部分進行了規定，GMP認證程式分為上市前檢查、常規監督檢查及有因檢查，FDA對在GMP檢查中嚴重違規的將會公佈警告信，對於未能及時答覆的或充分糾正的，依據風險採取停止藥品批准註冊、發出進口禁令等制裁措施[17] 。

人類遺傳資源跨境傳輸合規監管要點及合規建議

美國人類遺傳資源的管理主體主要由以下幾個機構構成[19]：

其中，NIH於2003、2007、2014年分別發佈及修訂了基因組資料共用政策 (GDS) ，要求所有向NIH申請項目經費在50萬美元以上的科研人員必須提交一份資料共用計畫或資料保密說明，並按規定共用科學資料。在資料共用中涉及到的受試者隱私保護方面，美國還出臺了相關的法律，如《健康保險攜帶和責任法》（HIPAA）、《反基因歧視法》等，其中HIPPA 明確提出了受保護的健康資訊去識別的標準；反基因歧視法提出了知情同意原則、維護個人遺傳機密性等人類遺傳資源管理和保護的原則[20] 。

根據美國健康與人類服務部體受試者保護規定及健康保險隱私及責 任法案中的隱私規則，向NIH指定資料存儲庫提交的人類基因組資料要進行去識別處理，並取得資料庫的保密證書作為附加預防措施，防止任何可辨識個人身份的資訊遭強制披露[21] ，否則面臨相應處罰。

細胞治療企業的上市審核合規監管要點及合規建議

在美國《納斯達克上市標準》中，對細胞治療等生物醫藥企業並沒有提出具有達到1期或2期核心產品的要求，只對市值、淨收益等制定了明確標準。

–美國監管體系完善和合規問題探討

綜合全文，可以發現美國監管體系有兩點優勢：一是通過細胞治療風險等級進行分級分類規範，實現精准監管；二是國家監管主體明確，且各監管主體之間的權責分明。

國家相關監管體系將日趨規範化、全面化和細緻化，對於我國細胞治療企業機構來說，在具有研發實力的基礎上，完善實驗室及臨床試驗品質監控，遵守註冊/備案及GMP和GCP相關要求也是細胞治療企業機構必須做好的一環。