細胞療法在全球創新環境下生物製藥公司如何轉型與突圍

就在兩年前，美國FDA曾預測，未來幾年每年將有200多個細胞或基因療法的IND申請。到2024年時，市場上將有大概40個細胞或基因療法的產品。到2025年，FDA將每年批准10到20個這類產品上市。

幹細胞療法

首先，讓我先轉到醫療前景最為廣闊的幹細胞領域。真正意義上的幹細胞療法主要是ESC（胚胎幹細胞）和iPSC（誘導多能幹細胞）。不過，行業上很多人也會把MSC（間充質幹細胞）等其它方法也算上。

理論上說，幹細胞可以治療似乎“所有”的疾病，尤其是在腦癱、多發性硬化症、紅斑狼瘡/類風濕性關節炎等自身免疫疾病、心臟病、骨質/軟骨損傷、脊髓受傷、肝病、帕金森病、中風等。

ESC因為倫理方面的問題，目前進展不大，算是有點可惜。iPSC應是未來發展的主要方向，不過，目前還沒有能完成3期臨床而正式獲批的產品，希望各大公司能加快步伐，為這前景滿滿的療法帶來突破。MSC則是相對比較容易發展的方向，所以公司與產品也就更多。不過MSC本身“幹”性有點不足，所以在治療領域上有其局限性，但因為它們比較容易獲得和使用，未來MSC還仍將是幹細胞療法的主力。

專業預測機構認為，幹細胞行業在2024年時將達到近2000億美元的市場業績，如果iPSC在未來幾年能有新產品獲批，這個市場應會更大。目前，幹細胞治療的公司主要集中在日本，歐洲和澳大利亞，國內公司可能仍須再加把勁。

RNAi療法

RNAi是一種基因沉默療法，由小干擾RNA通過RNA誘導沉默複合物而介導靶mRNA的降解，抑制其翻譯。利用這一機制，RNAi可以沉默那些與疾病相關的特定基因。目前已有數款RNAi療法上市，分別是：

➤ Onpattro（patisiran）用於成人遺傳性轉甲狀腺素蛋白（hATTR）澱粉樣變性引起的周圍神經病變（2018年8月獲批）。Onpattro是一種靶向TTR的RNAi療法藥物，它可以通過靶向和沉默特定信使RNA來阻礙TTR蛋白生成，從而降低引起TTR澱粉樣變的TTR蛋白水準；

➤ Givlaari（givosiran）用於治療成人急性肝卟啉症（2019年11月獲批）。Givlaari是一種皮下注射的RNAi療法，靶向氨基乙醯丙酸合成酶1（ALAS1），ALAS1是合成ALA和PBG的重要蛋白酶；

➤ Oxlumo（lumasiran）用於治療1型原發性高草酸尿症（PH1）的兒童和成人患者（2020年11月獲批）。Oxlumo是一種皮下注射RNAi藥物，搭載了ESC-GalNAc遞送平臺，靶向編碼肝臟中乙醇酸氧化酶 (glycolate oxidase, GO) 的HAO1基因的mRNA，通過降低GO的表達來降低肝臟草酸鹽的產生；

 

➤ Leqvio（inclisiran）用於降低LDL低密度脂蛋白降膽固醇（2020 年 12 月 EMA 批准）。其作用機制是使用化學合成的小干擾RNA（siRNA）分子，通過基因沉默來減少PCSK9的生產。然而，FDA沒有跟進EMA的批准，原因是CMC方面的問題。

前 3 種藥物全部來自Alnylam 公司，第4種藥物來自諾華在2019年時收購的The Medicines Company。Alnylam還計畫在2021年初再提交另一款RNAi產品vutrisiran的上市申請。該藥將會用來治療hATTR-澱粉樣變性所帶來的神經性損傷。Vutrisiran其實是Alnylam目前已上市的patisiran的一個升級版。分別是前者可以由皮下注射每3個月給藥一次，後者則是以靜脈注射方式每3周給藥。另外，除神經性損傷外，Vutrisiran亦在3期臨床試驗中加入了心臟性損傷方面的研究，因而適應症可能比patisiran更廣。

RNAi 療法現在真的炙手可熱。該領域目前正在開發眾多新產品。其中大多數是靶向肝臟疾病（或通過肝臟作為主要藥物輸送點）。此外，癌症、皮膚病、眼部疾病和血液疾病也占其中頗大部分。 

不過，RNA具有不穩定的特性，半衰期短和表達水準會對療法的開發產生影響，遞送系統的挑戰已經是一個老生常談的問題，這類藥物最終在臨床發揮藥效的絕大部分取決於一個高效的遞送系統。目前，有許多不同的藥物遞送方式正在開發，其中包括脂質體，聚合物，多肽，外滲體和各種不同的Conjugates。除了Alnylam外，Dicerna、Arbutus、Sirnaomics、Arrowhead和Silenseed都是該領域上的領頭羊。隨著更多的RNAi藥物在未來被批准，預計許多RNAi公司在未來有可能被大藥企收購。 

總結與未來方向

許多一流的創新生物科技在未來將會徹底改變醫學界，成為解決目前尚未被滿足需求的疾病的一個新選擇。除了上面提到的幹細胞療法、RNAi、基因療法等，早期診斷（尤其是癌症）的市場也很大， 也是目前許多國外藥企所耕耘的一個新領域，在未來可以從根本上改變醫學實踐的方式。

另外，個性化醫療、蛋白-蛋白互動、“不可成藥”靶點、液體活檢、單細胞多組學技術、新型測序技術也都是醫藥行業近年來浮現出的新機遇。單細胞多組學技術（Single Cell Multinomics）尤其值得關注，該技術可以用來測量來自同一單個細胞的多種類型分子；通過分析來自多個不同細胞的分子層結構與類型，科學家們可以對細胞的生理與功能有更深入的瞭解。

作為一個小小的總結，我對生物醫學創新的機遇和挑戰簡列如下：

➤➤➤ 創新技術的不斷發展，為許多疾病帶來了希望，也為醫藥產業帶來了很多機遇：

• 許多一流的新生物醫學技術將徹底改變醫學；
• 新的聯合療法或器械-藥物聯用亦可提供更多的療法選擇；
• 早期診斷有望從根本上改變醫療範式；
• 未被滿足的醫療需求帶來更多的新選擇（尤其是神經科學和罕見病方面）；
• 在某些情況下，未來許多疾病有可能完全根治（例如基因療法，幹細胞等）。

➤➤➤ 然而，機會同時也給這個領域帶來了更多新的挑戰：

• 監管機構可能未能完全跟上這眾多療法所帶來的新方向；
• 各大公司須要重新安排重點關注的領域和優先順序；
• 如何正確分配資源（如人才資源等）；
• 需要大量的資金投入（資金來源可能面臨挑戰，特別是對規模較小的公司）；
• 許多療法的長期療效尚不明確；療效可以持續時間可能也有所不同；
• 國內各公司應探討與全球企業合作的需要。

 

對於在座的企業高管和創業家，面對這些新興科技，為了更好擁抱它們，將它們轉化為公司的核心競爭力，我們需要清晰地明白，自身公司在應用這些科技時，科技本身的短板和我們的欠缺在哪裡。一方面密切跟蹤全球走勢和發展，另一方面加強自我研發並尋找強而有力的科技合作夥伴。總之，能夠引入人才就引入人才，能夠與其它公司搭檔也可以考慮採取合適的合作方式。唯有在科技上有真功夫，才能夠在行業中立得住。

為了確保持續不斷的研發能力，公司的融資能力也是非常重要的。這些金字塔尖的科研都是非常燒錢的，只有先具備一個源源不斷的供血機制，才可能構建不斷提升的科技能力。對於有一些手握好幾種科技的公司，也要掌握好先後開發的節奏。剛開始公司資源不多時，可先聚焦于最強和最有商業前景的方向上，等後期資源比較充分後，再逐步拓寬技術方向和產品管線。

作為製藥人，鼓勵我們往前走的最核心動力，是那些一直都未能被滿足的醫療需求，很多疾病到現在還都是無藥可治的。而且隨著人口平均年齡的增長，人類對健康和長壽的需求亦不斷提升，未被滿足的醫療需求一直都在增長。比如，罕見病和孤兒類疾病的藥品銷售額每年都在上升，根據預測，未來6年將達到每年7%的增長率。是人類的生育率提升了嗎？不，其實是人類的治療需求隨著生活水準的提高而在不斷增長。這包括各種遺傳基因導致的罕見病、老年癡呆症、漸凍人症、自閉症、中樞神經系統疾病等等。這是一個無法停下來的清單，既是我們存在的價值也是我們工作的動力。

最後，我們說一說中國新藥研發的情況。上世紀90年代時，國內的研發基本集中於仿製藥和其後的生物類似藥；2000年後，國內公司開始轉型做已被科學界確立靶點的Fast follow或 MeToo / MeBetter藥物；2010年左右，國內的生物製藥公司開始擴展管線並提升科技；最近幾年，新創生物科技公司如雨後春筍，越來越多公司開始採用新的科技進行更為早期的創新。由於生物製藥是一個耕種vs收穫時間差相對比較大的行業，我們現在種下的這些果子，在未來都將會不斷地成長，整個製藥行業也會隨之不斷精進發展。

細胞治療是醫療界最新的科技，也預示著人類的明天。目前看來，中國和以美國為首的其它發達國家都是同時起步的。如果我們有幾家卓越的公司能夠在研發上跑出自己的水準和技術，如同華為在資訊科技硬體行業那樣，也許這能帶領我們未來進行一個漂亮的彎道超車。

另外，企業需要找到適合的發展道路，目標是本土化還是全球化、關注的方向是什麼、如何獲得技術和資源，這些都是重中之重。如果以國內市場為優先，要考慮的自然是以中國作為核心來綜合分析科技、金融、市場和國家政策等要素；如果以全球市場為先，就要放眼到另外一個核心去衡量自己的實力。