異體自然殺手細胞 (Allogeneic NK cells)在癌症治療上是安全、有效的

自然殺手 (NK) 細胞屬先天性免疫細胞,能第一時間對癌細胞進行非專一性的攻擊。回輸體外培養的自體自然殺手細胞能幫助病患清除癌細胞,且此治療引起的副作用極低,這使得NK細胞成為癌症細胞治療上的首選。但癌症病患的NK細胞數極少且毒殺癌細胞的能力減弱,經體外培養、擴增的自體NK細胞無論在增殖能力和活性效果較正常人差。因此,體外培養健康捐贈者的異體自然殺手細胞 (Allogeneic NK cells) 作為癌症治療的方法已經被證實是比自體NK更有活性和療效,其中安全性也是已被證實。

  • 異體自然殺手細胞在癌症治療上的進程

已超過15年期間,多國臨床研究證實異體殺手細胞在癌症治療上的安全性。

  • 異體自然殺手細胞是癌症治療的趨勢

癌細胞是不斷突變的,更是會經變異而逃脫免疫細胞攻擊,且病患自身的NK細胞毒殺能力有缺陷,就算以高劑量化療合併自體NK細胞作治療仍可能失敗。來自健康捐贈者的異體NK細胞能改善自體細胞治療失敗的病患病況,已有多數文獻證明具有療效並且許多藥廠已經積極投入漸發展成治療趨勢。異體NK細胞的取得技術已發展純熟,目前以CD34+陽性之骨髓造血幹細胞或週邊血單核細胞培養後取CD56+陽性之NK細胞加以擴充培養,回輸至病患後能有效減緩惡性癌症惡化。由下表,可看出相對自體NK細胞,異體NK細胞治療更能有效緩解或改善病患之病況。

自然殺手細胞在癌症治療的結果       

週邊血來源之自體NK細胞 實體瘤 (36位) CR=0, PR=1/36, SD=10/36
惡性血液腫瘤(9位) CR=0, PR=2/9, SD=3/9
週邊血來源之之異體NK細胞 實體瘤 (58位) CR=0, PR=12/58, SD=31/58
淋巴瘤(6位) CR=2/6, PR=2/6, SD=0
惡性血液腫瘤(24位) CR=10/24, PR=1/24, SD=0

統計資料來自2007-2017年間已發表之14篇臨床試驗  Front. Med. 2018

(CR-完全反應,PR-部分緩解,SD-維持穩定)

三、異體自然殺手細胞並不引起嚴重的移植對抗宿主疾病(GvHD)

異體移植最讓人擔心的副作用是移植對抗宿主疾病(GvHD),嚴重甚至致死。2002年,Ruggeri等首次以動物模式證實異體NK細胞移植後的安全性 (Science, 2002),92組動物實驗顯示異體NK细胞造成GvHD的發生率只有8.6%。2018年Introna 及Correnti統計127筆人類臨床試驗,結果顯示移植健康者之異體NK细胞所引起之GvHD皆為等級2以下、低危險性 (Int.J.Mol.Sci.2018)。

四、總結

NK细胞是先天免疫細胞,能對癌細胞進行非專一性的毒殺,且不像專一性毒殺之T細胞被活化去毒殺癌細胞後會釋放大量發炎反應因子,造成不良反應及嚴重GvHD。這使NK細胞成為安全的細胞治療選擇,為有效治療晚期尤其是短期內再復發的癌症,漸發展來自健康異體自然殺手細胞作治療。只要選擇合適的捐贈者,異體NK細胞能提供晚期癌症病患一個治療機會。且異體NK細胞能由健康捐贈者的週邊血純化,不需要以侵入式抽取捐贈者之骨髓造血幹細胞,更是能提高捐贈者的捐贈意願,造福癌末病友有更好的治療選擇。

五、文獻

  1. Ruggeri L et al. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic Transplants. Science (2002)
  2. Veluchamy, John P., et al. The rise of allogeneic natural killer cells as a platform for cancer immunotherapy: recent innovations and future developments. Frontiers in immunology(2017)
  3. Fang, Fang, Weihua Xiao, and Zhigang Tian. “Challenges of NK cell-based immunotherapy in the new era. Frontiers of medicine (2018)
  4. Introna, Martino, and Fabio Correnti. “Innovative clinical perspectives for CIK cells in cancer patients.” International journal of molecular sciences(2018)