抗TIGIT單抗可逆轉NK細胞耗竭並用於多種腫瘤的免疫治療

6月18日,自然出版集團旗下《自然免疫學》(Nature Immunology)雜誌線上發表研究論文Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity

該研究成果揭示了腫瘤發展過程中抑制性受體TIGIT可導致NK細胞耗竭,並證明抗TIGIT單抗可逆轉NK細胞耗竭並用於多種腫瘤的免疫治療。

基於卡控點(Checkpoint)的免疫治療已經成為腫瘤治療的一線手段,其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻斷治療在臨床上取得了驚人療效,引起了腫瘤治療領域的一場大變革。T細胞和NK細胞是機體殺滅癌細胞的兩大利器,而目前卡控點免疫治療主要以逆轉T細胞耗竭並進而增強T細胞的殺癌效應為主。

該研究小組長期以來致力於尋找可導致另一殺癌利器——NK細胞耗竭的抑制性受體,並驗證其可否作為腫瘤免疫治療的靶點(Checkpoint)。TIGIT作為一個新興的抑制性受體,在NK細胞高度表達,但是在腫瘤發展過程中,TIGIT是否對NK細胞耗竭有重要影響,以及靶向TIGIT的抗體可否逆轉NK細胞的耗竭並進而恢復NK細胞的抗腫瘤免疫功能,這些均是研究空白。

採用抗TIGIT單克隆抗體對荷瘤小鼠進行卡控點免疫治療,證實基於TIGIT的卡控點免疫治療能夠逆轉NK細胞的功能耗竭,增強NK細胞介導的抗腫瘤免疫應答,有效抑制小鼠腫瘤的增長,顯著延長荷瘤小鼠的生存;同時,還證實抗TIGIT的卡控點免疫治療完全依賴於體內NK細胞的存在及其正常的免疫功能,清除NK細胞後該小鼠失去對卡控點免疫治療的療效;

 

該研究還證實NK細胞是其它卡控點免疫治療方案(例如抗PD-L1)取得療效的前提,NK細胞缺失後會導致CD8+T細胞快速耗竭,而NK細胞的存在能夠增強CD8+T的效應功能;採用該TIGIT單克隆抗體治療成功的小鼠具有近乎終生的強效抗腫瘤免疫記憶,在無任何治療的情況下,對再次荷瘤具有強大的抵抗力。綜上,靶向抑制性受體TIGIT的單克隆抗體可通過強化NK細胞的殺癌功能而行使對腫瘤的免疫治療,對擴展瞭解抗癌免疫細胞的類別範圍、新型卡控點的尋找、提升現有腫瘤免疫治療的療效均有重要意義。