大陸“藥品附條件批准上市”通道再現新變數
近日，國家藥監局發佈《藥品附條件批准上市申請審評審批工作程式（試行）（修訂稿徵求意見稿）》，藥品附條件批准上市，這一最佳通道出現新變數。
新的修訂稿中，有兩點可謂“拔刀見紅”：
1）明確附條件批准前就要開啟確證性研究，並且要求4年內完成確證性研究；
2）某藥品獲附條件批准上市後，原則上不再同意其他同機制、同靶點、同適應症的同類藥品開展相似的以附條件上市為目標的臨床試驗申請。
圖1 國家藥監局公開徵求意見截圖圖片來源：國家藥監局官網
當最佳通道，再現新變數
2020年，《藥品註冊管理辦法》中率先提出了突破性治療藥物程式、附條件批准程式、優先審評審批程式和特別審批程式四種藥品加快上市程式。
針對藥品附條件批准上市程式，國家藥監局進一步發佈了相關配套檔，包括《藥品附條件批准上市申請審評審批工作程式（試行）》和《藥品附條件批准上市技術指導原則（試行）》，為企業申請附條件批准上市提供了明確的條件、程式及要求等依據。附條件批准上市的目的旨在縮短藥物臨床試驗的研發時間，使其儘早應用於無法繼續等待的危重疾病或公共衛生方面急需的患者。
從准入程式和技術要求上，附條件批准上市應滿足下列要求之一：
1）與現有治療手段相比，對疾病的預後有明顯改善作用；
2）用於對現有治療手段不耐受或無療效的患者，可取得明顯療效；
3）可以與現有治療手段不能聯用的其他關鍵藥物或治療方式有效地聯用，並取得明顯療效；
4）療效與現有治療手段相當，但可通過避免現有療法的嚴重不良反應，或明顯降低有害的藥物相互作用，顯著改善患者的依從性；
5）可以用於應對新出現或預期會發生的公共衛生需求。
從上市時間上，獲得附條件批准的藥物，現有臨床研究資料尚未滿足常規上市註冊的全部要求，但臨床試驗已有資料顯示療效並能預測其臨床價值的藥品，可在得到最終的III期臨床結果之前申報上市。
也就是說，可以利用“優效空間”換取“提前上市”的時間。
圖2 附條件批准上市與常規上市的示意圖對比資料來源：藥智數據
從中美歐的附條件批准政策要點比對上，中國吸收了美國和歐盟的精華，並做了一些具體的明確，特別是在適用範圍和優惠政策上有了進一步的提升。
表1 中美歐附條件批准政策對比
資料來源：《中國藥事》雜誌
此次，《藥品附條件批准上市申請審評審批工作程式（試行）（修訂稿徵求意見稿）》的出臺，對於原本大家認為的“花錢少，上市快”的最佳通道，呈現出新的變數。
這樣的“捷徑”，講究速度優先，首個撞線選手的先發優勢很明顯，對於Fast follow的產品，就難以再享受類似的政策優待。其次，“卡位”成功的“選手”，也不是一勞永逸，還是在限定時間內完成全部的研究，轉變為正式上市。
這樣的規則，對於擁有先發優勢的企業來說，將會進一步放大其藥物的商業價值。從大環境來說，這也將會進一步推動企業源頭創新的決心，以走出內卷的怪圈。
84款藥物，附條件批准的藥品盤點
從2020年實行附條件批准以來，截止2022年，我國共有84款藥物（以適應症計）獲得了附條件批准。但是兒童藥和罕見病的占比相對較低，主要還是其他適應症領域的突破。截止2022年，我國已有7個附條件批准上市的品種完成了上市後研究，轉為常規批准。從目前的附條件批准轉為常規批准的轉化率，大概不到10%。對比美國、歐盟，美國的轉化率約為50%，歐盟是38.98%。一方面，這與中國實施附條件批准時間較短有關，另外一方面，也是大家“走了捷徑”後，持續推動的動力不足。
表1 2020-2022年附條件批准藥品情況（按適應症計）
資料來源：CDE報告
從具體適應症上分析，高度集中。有79%的品種聚焦在抗腫瘤領域，血液系統疾病、新冠、抗感染、內分泌和免疫屈指可數。排除掉新冠的特殊性，基本上約90%都在抗腫瘤領域上。這一次規則的修訂，大概率也是因為再腫瘤領域湧現了不少同靶點、同適應症的專案紛紛通過這一通路上市，不僅佔用大量的臨床資源，也浪費了藥企資金的怪像。
圖3 附條件批准上市情況資料來源：CDE報告
如果橫向對比，歐盟附條件批准上市的藥物中，約有50%為抗腫瘤，而美國占比約為60%，中國呈現出來的聚集狀態有點偏高。
小結
附條件批准的目的是在風險可控的前提下，縮短藥物的研發和註冊時間，使可能有臨床獲益的藥物儘早應用于患者。這個政策在主流法規市場的成效可圈可點。在中國，政策對於引導藥企加深對疾病背景和治療領域的理解，並且前瞻性地開展藥物研發方面有所不足，因此有了本次的修訂，呈現出更加規範的審評尺度，更加完善的審評路徑，以及加強了上市後的監管。
對於企業而言，
第一，避免內卷，潛下心來做突破性創新，而非“跟風”；
第二，在突破性藥品的有效性評價方面，巧妙地選擇替代終點、中間臨床終點，顯示其與臨床獲益的關聯性和生物學合理性，進而獲得更好的認定；
第三，及時地與監管部門溝通，獲取快速的銜接；
第四，“卡位元”後仍需要持續發力，在充分享受商業化紅利的前提下，也要做好打攻堅戰的準備。
實現鼓勵以臨床價值為導向的藥物創新、加快具有突出臨床價值的臨床急需藥品上市，是科學監管的核心要義，也是企業真正的突破口，相信會有越來越多的有價值的藥品享受到這個政策紅利。