基因治療:美國費城9家代表性基因和細胞治療領頭羊公司

從對抗自身免疫性疾病到消滅腫瘤,關於基因和細胞治療的大膽創新想法不斷從費城生物醫藥產業的蓬勃發展中落地,費城地區也成為引領全球的基因和細胞治療中心,本文將介紹9家前沿費城地區代表性基因和細胞治療公司,以饗讀者的關注。

費城與基因和細胞治療

根據目前的認知,在每個成年人22平方英尺的皮膚下,在650多塊骨骼肌周圍,有多達37萬億個細胞,每個細胞包含多達25000個基因,這個體量龐大的體內系統正是當今研究和應用火熱的基因和細胞治療(Gene and cell therapy, GCT)的基礎,其為大量罕見病、免疫疾病、腫瘤的治療帶來了巨大的潛能。遠在美國費城(Philadelphia)的科學家們在很早之前便認識到了這一前景,並不斷通過研究和產業轉化推動新治療方法的發展。
美國費城聚集著全世界超過80%的大型製藥公司(總部或分支機搆),還擁有全球頂級的4所藥學院和7所醫學院,全美1/6的臨床醫生都曾在該地區受訓,這為該地區醫藥產業的發展奠定了堅實的基礎。在GCT細分領域,該地區30多家公司和60多家實驗室正在發明各種方法,使人體能夠通過基因和細胞治療療法來對抗疾病。在細胞療法中,科學家們將修飾過的健康細胞引入病人體內以對抗疾病;在基因療法中,科學家將新的基因通過基因載體(如病毒載體)導入病人體內,補充功能基因、糾正有缺陷的基因以對抗疾病。
30餘年前,費城地區的科學家便開始嘗試基因和細胞治療的臨床應用。賓夕法尼亞大學(University of Pennsylvania, UPenn)的研究人員在全美最早發起開發新的基因療法的計畫,但在21世紀初,臨床試驗失敗和一起非正常死亡的訴訟讓該計畫付諸東流,基因和細胞治療療法在經歷了高速發展的時期後進入“冰封的十年”。與此同時,基因和細胞治療在歐洲逐步成功實現基因藥物商業化,如Glybera(UniQure開發,用於治療罕見遺傳性脂蛋白酯酶缺乏症的基因療法),但高達百萬美元的治療費用導致該藥物在2012年首次獲得批准後僅5年就被迫退市(2017年)。雖然退市,但Glybera的商業化過程催化了基因和細胞治療的復蘇。

在UniQure將Glybera撤出歐洲市場幾個月後,美國食品和藥物管理局(US-FDA)批准了兩種在費城孵化誕生的全新基因和細胞治療療法。第一個是UPenn、費城兒童醫院(CHOP)與Novartis共同開發的突破性細胞治療藥物Kymriah,治療患有急性淋巴細胞白血病的年輕人。另一個同樣來自UPenn和費城兒童醫院(CHOP),即同年晚些時候被批准的Luxturna基因療法,用於治療一種基因缺陷引起的視網膜病變(IRD),而這兩種全新治療模式均是FDA首次批准,具有劃時代的意義。同時,CHOP分拆的生物技術公司Spark Therapeutics承接Luxturna的上市後臨床開發工作,並在2019年被製藥巨頭Roche以43億美元收購,成為費城地區有史以來最大規模的風投支持的推出專案,為該地區生物技術公司的發展樹立了標杆。

對資本界和製藥領域的眾多觀察家而言,Luxturna和Spark的成功似乎是幸運的、幾乎不可能重複的特殊情況。但費城醫療領域湧現大量新的生物技術公司正在努力複刻Spark的成功,他們致力於開發腫瘤、心臟疾病、自身免疫性疾病、神經系統疾病等的基因和細胞創新療法。僅這些直接需求就在2019年為該地區創造了多達4.5萬個工作崗位,吸引了超過7.45億美元的風險投資。因為他們堅信,基因和細胞治療的時代不是一個時刻,而是一場醫療革命運動,全球所有的目光都會不斷集中在費城。

本文將介紹9家前沿費城地區代表性基因和細胞治療公司

核心TCR-T技術平臺對抗腫瘤

位於南費城的Adaptimmune公司成立於2008年,致力於基於T細胞的細胞治療療法開發,其總部位於英國,2015年登陸美國納斯達克。公司的核心技術是其特有的TCR-T技術平臺:SPEAR(Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor)T細胞技術,可以對特定抗原增強T細胞親和力,該技術平臺的研發已有超過15年的歷史。

成立時間 2008年公司團隊 全球400人,費城150人,融資情況:累計融資超過6.7億美元,包括2015年1.91億美元的IPO。

產業基地

2015年,Adaptimmune在Navy Yard建造了一個47400平方英尺的生產基地,自主完成TCR-T細胞治療療法的工藝開發、生產、品質控制。

未來發展

針對實體瘤、肝癌和滑膜肉瘤的早期臨床試驗進行中,計畫在2022年對肉瘤患者進行首次商業治療。

針對B細胞介導的自身免疫疾病細胞療法

Cabaletta Bio的創始人Aimee Payne和Michael Milone針對應用火熱的CAR技術(上市腫瘤細胞治療的明星技術)進行改進,使其能夠有選擇地瞄準和消除自體免疫疾病相關的B細胞,被稱作CAAR-T療法。

通常情況下,B細胞通常有助於清除體內的外來病原體,但對自身免疫性疾病患者而言,B細胞會加重其病程。Cabaletta公司的嵌合自體抗體受體(CAAR)是對目前已獲批准的CAR產品進行的修改,僅結合並破壞致病B細胞,並不攻擊對人類健康至關重要的正常B細胞,有潛力降低與治療相關的嚴重副作用,為患有各種自身免疫性疾病的患者提供解決方案。

成立時間  2015年公司團隊  費城22人融資情況:1.68億美元,包括2019年首次公開募股(IPO)的8,000萬美元。

未來發展

2020年底,預計啟動一項針對復發或難治性粘膜尋常天皰瘡(mPV)患者的臨床I期試驗。mPV是一種慢性自身免疫性疾病,會導致全身出現疼痛的水泡,而且無法治癒。

巨噬細胞細胞治療對抗癌症、帕金森症和自體免疫疾病

Carisma是極具特色的、成功研究出如何改變人類巨噬細胞基因的公司,公司的創始團隊包括CAR-T細胞領域的知名專家,賓大佩雷爾曼醫學院細胞免疫療法中心血液腫瘤學教授SaarGill和Michael Klichinsky博士。

巨噬細胞是體內吞噬細菌、病毒和其他致病因數的白細胞。Carisma對巨噬細胞進行基因修飾,使其在保留正常組織的同時發現並對抗癌細胞,即CAR-巨噬細胞療法(CAR-M療法)。該公司正在嘗試該療法治療實體腫瘤和其他嚴重疾病,如神經退行性病變、纖維化和炎症疾病,最新研究成果於2020年3月23日線上發表在Nature Biotechnology期刊上,論文標題為“Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy”。

成立時間: 2016年公司團隊:30人。融資情況:5900萬美元。

未來發展

Carisma計畫對某些類型的乳腺癌、肺癌和胃癌進行臨床試驗。這將是基因修飾的巨噬細胞首次用於臨床試驗。

皮膚成纖維細胞細胞治療治療罕見皮膚病

Castle Creek Biosciences是一家致力於為罕見遺傳性疾病開發基因治療孤兒藥的公司,於2019年由Castle Creek Pharmaceuticals和Fibrocell Science合併成立。主要產品針對隱性營養不良性大皰性表皮松解症(RDEB),同時包括針對中至重度硬皮症(Scleroderma)、單純大皰性表皮松解(epidermolysis bullosa simplex,EBS)等遺傳性皮膚疾病開展基因和細胞治療死磕罕見皮膚病,基因和細胞治療公司Castle Creek獲得7500萬美元投資)

2020年,Castle Creek Biosciences獲得7500萬美元融資,繼續推進基因治療產品線,其位於費城地區的cGMP生產車間將推動基因治療療法落地。

成立時間: 2019年合併。公司團隊: 40人,融資情況: 2億美元。

未來發展

Castle Creek公司正在進行一項臨床試驗,以評估該公司的用於治療局限性硬皮病的轉基因細胞療法。

幫助更多的人接受細胞治療

Century 公司由Versant于2018年成立,並于當年與FCDI(富士膠片株式會社(Fujifilm Corporation)子公司)達成戰略合作夥伴關係,共同研發用於癌症治療的誘導多能幹細胞(iPSCs)衍生免疫效應細胞。該技術使多輪細胞工程可以產生修飾後細胞的主細胞庫,這些細胞可擴展和分化成免疫效應細胞,從而提供大量同種異體、同源的治療產品。該技術平臺幫助Century公司從眾多使用不可再生的供體細胞進行細胞療法研發的競爭者中脫穎而出。同時,Century公司擁有FCDI領先的免疫效應細胞分化方案和智慧財產權的使用權,可按照工業規模生產GMP級免疫效應細胞。

成立時間: 2018年,公司團隊: >60人,融資情況: 2.5億美元。

未來發展

Century Therapeutics將不斷努力,證明它的技術可以使細胞療法更容易製造,對病人更負擔得起,對更廣泛的癌症更有效。

癌症疫苗啟動免疫系統治療實體腦瘤

Imvax是一家開發癌症疫苗的生物技術公司,他們致力於治療多形性膠質母細胞瘤,這是成人最常見的腦癌之一,也是最致命的一種。只有5%的惡性膠質瘤患者在確診後存活5年。該公司利用患者的免疫系統對抗膠質母細胞瘤和其他實體腫瘤,即採取創新型癌症疫苗。

2019年,Imvax公司公佈了該公司開發的創新自體腫瘤細胞疫苗IGV-001在1b期臨床試驗中的積極結果。IGV-001是一款針對多形性膠質母細胞瘤的疫苗,它將從患者大腦中切除的腫瘤組織與抑制腫瘤增生的反義分子混合,然後包裹在一個允許大分子滲出的滲透室(Biodiffusion chamber)中植入患者的腹部。這會通過多種機制增強患者免疫系統對腫瘤抗原的反應。在植入48小時之後,滲透室被取出,完成疫苗接種過程。這一創新疫苗已經被美國FDA授予孤兒藥資格。

成立時間: 2015年,公司團隊:12人,融資情況: 4000萬美金。

未來發展

2021年,Imvax將啟動多中心二期臨床試驗,以測試IGV-001對膠質母細胞瘤患者的治療效果。

基於AAV的基因治療挑戰神經系統疾病

Passage Bio是一家基因治療藥物開發公司,專注于開發變革性、治療罕見單基因中樞神經系統疾病的基因治療方案。該公司總部位於賓夕法尼亞州的費城,與賓夕法尼亞大學及其基因治療項目(UPenn-GTP)開展研究、合作,並擁有部分專利授權合約。基因治療頂級科學家James Wilson 博士擔任首席科學顧問。Passage Bio宣佈擴大與UPenn在基因治療領域的合作)。

UPenn-GTP負責開發基因藥物,並推動基因藥物的IND申報等臨床前工作;Passage Bio負責該協議下的基因治療藥物臨床開發、臨床申報、監管和商業化活動。該公司擁有6個候選產品的開發組合,還擁有11個以上的產品授權選擇權,目前在GM1神經節病、額顳葉癡呆和Krabbe病等方面有領先的項目。

Passage Bio於2019年2月獲得1.155億美元的A輪融資(OrbiMed領投,Versant Ventures、Frazier Healthcare Partners、New Leaf Venture Partners、Vivo Capital跟投),2019年9月獲得1.1億美元的B輪融資(Len Blavatnik領投,OrbiMed、Versant Ventures、Frazier Healthcare Partners、New Leaf Venture Partners、Vivo Capital等10家機構跟投),於2020年2月IPO上市登錄納斯達克,股票代碼為PASG,摩根大通(J.P. Morgan)、高盛(Goldman Sachs)和科文公司(Cowen)承銷。

成立時間: 2017年,公司團隊: 30人,融資情況: >4.5億美元,包括2020年2.32億美元的IPO 4000萬美元。

未來發展

於美國股市嚴重下跌的背景下、在2月底成功上市後,Passage Bio計畫發起針對GM1神經節病的臨床臨床試驗。

基於AAV基因治療技術從血友病到遺傳性失明挑戰罕見病

Spark的江湖地位毋庸置疑,繼Roche在2019年底以43億美元收購後,Spark不斷擴大規模,提升其西費城研究和生產能力,以達到“a world where no life is limited by genetic disease”的企業願景。

Spark公司的創建和成長離不開兩位傑出女科學家的研究和努力。她們是公司總裁兼研發負責人Katherine(Kathy)A. High博士,和賓夕法尼亞大學(UPenn)眼科教授Jean Bennett博士,他們的成功正像Spark的中文意思“火花”一樣,預示著基因治療正走出黑暗的境地,重燃人們對基因治療的信心。未來,Spark將推進更多基因療法的研究專案,以治療患有多種遺傳疾病的患者,包括眼科疾病、血友病、溶酶體貯積症和神經退行性疾病。

成立時間: 2013年,公司團隊: 450人,融資情況: >10億美元

下一代細胞療法挑戰實體、液體腫瘤

Tmunity正在開發下一代CAR-T細胞療法,挑戰實體和液體腫瘤。Tmunity的五位科學創始人都是來自賓夕法尼亞大學的研究人員,其中包括CAR-T細胞治療公認的領袖Carl H. June教授。在Carl June團隊的帶領下,Tmunity擁有極為獨特的優勢,可以整合全球最領先的技術,結合多種方法研發工程化的T細胞,以便迅速推進臨床治療以及生產工藝的優化及放大。

Tmunity的核心是不懈地致力於通過整合T細胞的發現,開發和生產能力來創建專有產品。目前,它與賓夕法尼亞大學(UPenn)建立了廣泛的獨家研發合作和授權合約,涉及腫瘤學,傳染病和自身免疫性疾病的T細胞療法領域。該公司擁有多達10個研發管線專案,8個專案針對實體腫瘤。

成立時間:2015年,公司團隊:60人,融資情況: 2.3億美元

在新冠疫情全球大爆發的背景下,基因和細胞治療行業仍大踏步向前發展,這既代表生物製藥行業對該領域的極大關注,也代表人們對健康生活的追求不斷提升。學習先進地區、先進公司的運營方式能夠説明更多的中國創新生物技術企業和藥物研發企業更好地理解基因和細胞治療行業,更好地讓基因治療造福人類!