同時調動NK細胞和T細胞 誘導腫瘤消退

同時調動NK細胞和T細胞 誘導腫瘤消退

隨著疫苗平臺和抗原鑒定方法的革新與突破,腫瘤疫苗在過去幾十年裡取得了一系列成果。然而,腫瘤疫苗還有很多挑戰需要克服。近日,來自哈佛丹娜法伯癌症研究院報導了一種新型疫苗設計方案,這種疫苗通過提高腫瘤細胞表面啟動配體MICA和MICB(MICA/B)表達,誘導NK細胞和T細胞免疫應答。這種疫苗在小鼠體內誘導腫瘤消退,在非人類靈長類動物中具有良好的安全性。相關研究5月25日發表在Nature雜誌上。

來源:Nature

由於腫瘤的異質性,大多數腫瘤疫苗需要針對每個患者將疫苗個性化設計為靶向腫瘤特異性抗原,這是一個很大的挑戰。而腫瘤還可以誘導MHC I複合物表達下調逃避免疫反應,導致腫瘤抗原無法向CD8+T細胞提呈。這篇文章中,研究人員設計了一種靶向MICA/B的疫苗(MICB-vax)。這兩種配體在腫瘤細胞上表達,通過NKG2D受體可啟動T細胞與NK細胞。疫苗可介導抗體結合到MICA/B水解位點(高度保守的α3域),抑制金屬蛋白酶的脫落,從而提高腫瘤細胞表面MICA/B蛋白的表達。

MICB-vax招募T細胞與NK細胞至腫瘤組織(來源:Nature)

體內實驗中,接種MICB-vax的黑色素瘤小鼠模型中MICB或MICA陽性腫瘤生長明顯受抑制,並且可以在re-challenge實驗中保護無瘤小鼠。該疫苗還可以有效減少轉移性黑色素瘤和三陰性乳腺癌模型中肺轉移的數量。接種 MICB-vax 的恒河猴體內產生了高水準的抗體,沒有觀察到明顯的副作用。

MICB-vax對MHC I缺陷型腫瘤有效(來源:Nature)

機理實驗表明,MICB-vax抑制MICA/B脫落,招募多種高度活化的效應T細胞與NK細胞發揮免疫反應。此外,這種疫苗還可通過I型常規樹突狀細胞(cDC1)增加腫瘤抗原與CD8+T細胞的交叉提呈,誘導抗黑色素瘤抗原的CD4+T和CD8+T細胞免疫反應。多種效應細胞的參與使得該疫苗對常見的耐藥機制有效,如腫瘤細胞MHC I或IFN γ表達缺失等。本文通訊作者Kai W. Wucherpfennig表示:“我們發現CD4+T細胞可以顯著提高腫瘤對NK細胞的招募,殺傷由於MHC I蛋白缺失導致CD8+T細胞無法靶向的腫瘤細胞。”

CD4+T細胞與cDC1將NK細胞招募至腫瘤組織(來源:Nature)

MICB-vax預計明年開展臨床I期試驗,其中,血清中脫落的可溶性MICA和MICB將作為患者入組的主要生物標誌物。

參考資料:

[1]Soumya Badrinath et al. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature. 2022.

[2]M. Teresa Villanueva. Vaccine exposes tumours to immune cell attack. Nature. 2022.