創新CAR-NK療法獲FDA批准臨床向實體瘤步步緊逼！

近兩年來，除了CAR-T療法備受萬眾矚目外，另外一種新的癌症細胞療法——自然殺傷（NK）細胞療法也逐漸受到關注。研究人員說，NK細胞作為一種細胞抗癌療法更具潛力，它可能會更安全、更便宜、更快速。1月10日，Fate Therapeutics公司宣佈，美國FDA已批准FT536的新藥臨床研究（IND）申請。FT536是一款經過多重工程修飾、誘導多能幹細胞（iPSC）衍生的“即用型”嵌合抗原受體（CAR）自然殺傷（NK）細胞療法。

FT536表達一種特異性靶向I類主要組織相容性複合體（MHC）相關蛋白A和B（MICA/MICB）α3結構域的新型CAR。MICA和MICB屬於應激蛋白，在許多實體瘤上高水準表達。癌細胞經常通過MICA/B的α1和α2結構域的蛋白水解脫落來逃逸免疫細胞識別。此前有研究發現，靶向MICA/B的α3結構域的抗體能夠特異性地阻止MICA/B脫落，恢復NK細胞介導的免疫力。此次FT536獲批臨床應用，表明MICA和MICB正在成為廣泛的實體瘤中令人興奮的癌症免疫療法靶標，而FT536也代表了一種靶向這些應激誘導配體的新型治療策略。關於此款療法的多中心I期臨床試驗開展的腫瘤類型包括：晚期非小細胞肺癌、結直腸癌、頭頸癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌。

給NK細胞裝上“彈頭”，CAR-NK殺傷力倍增

CAR-NK就是利用基因工程給NK細胞加入一個能識別腫瘤細胞，並且同時啟動NK細胞殺死腫瘤細胞的嵌合抗體。嵌合抗原受體能顯著提高NK細胞療效特異性。這個思路和CAR-T的構建類似：CAR包括胞外的識別結構域（如scFv）識別腫瘤特異性抗原；一個跨膜結構域，和一個胞內信號結構域（CD3ζ 鏈）可以誘導NK細胞的活化。

CAR-NK細胞比CAR-T細胞具有多個優勢

01 與CAR-T細胞不同，CAR-NK細胞保留了通過其天然受體識別和靶向腫瘤細胞的內在能力，從而通過CAR-NK靶向治療時，腫瘤細胞能夠逃脫殺傷的可能性降低。

02 CAR-NK細胞在數天至數周內不會發生免疫排斥反應。因此，它們在許多CAR-T臨床試驗中均未表現出相同的安全問題，例如沒有細胞因數釋放綜合征的困擾。

03 NK細胞不需要嚴格的HLA匹配，並且沒有引起移植物抗宿主病的潛力，這卻是CAR-T細胞免疫療法一種重要的風險。

實體瘤

1 中國首個“現貨型”CAR-NK臨床試驗獲藥監局批准

2021年11月11日，國家藥監局藥品審評中心通過了一款我國自主研發的針對“晚期上皮性卵巢癌治療的靶向間皮素（Mesothelin，MSLN）嵌合抗原受體NK細胞（CAR-NK）注射液”（簡稱：CAR-NK注射液）的臨床試驗申請。此款產品是國內首例“現貨型”異體來源的CAR-NK產品。卵巢癌為婦科第二大腫瘤，有70%的卵巢癌患者被診斷時已是晚期。在過去的10年間，我國卵巢癌發病年齡越來越年輕，發病率增長30%，死亡率增加18%。其在婦科惡性腫瘤中5年生存率最低，僅為39%，5年復發率最高，達到70%。儘管卵巢癌腫瘤細胞減滅術及以鉑類為基礎的術後化療延長了患者生存期，但約60%患者接受一線化療方案後會復發。目前除了PARP抑制劑能夠滿足30%~40%有基因突變的患者外，目前臨床上沒有更好的藥物及療法來滿足臨床需求。

此款CAR-NK療法的研發有利於提高卵巢癌的治療效果和改善患者生活品質。而且“現貨型”的產品可進行標準化批量生產，從而擴大治療機會，減少治療成本，臨床普及性較高。

2 1年生存率翻一倍，CAR-NK療法在實體瘤中療效暴增

近期，《臨床腫瘤研究》雜誌發佈了一項針對肺癌的2期臨床試驗。熱休克蛋白70（Hsp70）在70%左右的中晚期肺癌中高表達，NK細胞在體外先用Hsp70啟動，相當於在體外先讓NK細胞與未來的敵人先遭遇、先“結仇”，然後回輸給病人，讓NK細胞在體內正式與癌細胞殊死搏鬥——這樣一種在體外先用抗原肽刺激、賦予NK細胞一定特異性的作法，是近年來研究的熱點。

這項臨床試驗一共入組了16例III期非小細胞肺癌患者，一組接受傳統的放化療綜合治療，一組接受放化療聯合Hsp70預激的NK細胞回輸治療。結果顯示：Hsp70預激的NK細胞回輸治療，配合傳統的放化療，可以將1年的生存率從33%翻倍到67%，初步結果振奮人心。如圖所示：治療1~2個月後複查，肺部腫瘤完全消失，並且療效已經保持了18個月。除了上述提到的國內外臨床研究外，CAR-NK細胞還對膠質母細胞瘤和神經母細胞瘤的療效頗佳，特異性識別和高效殺傷乳腺癌腫瘤細胞，對多發性骨髓瘤療效顯著。

血液腫瘤

1 有效率73%！CD19 CAR-NK對白血病和淋巴瘤效果顯著

根據MD安德森癌症中心I / IIa期試驗的結果，以CD19為靶點的臍帶血來源的CAR-NK細胞療法，在大多數復發性/難治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者和慢性淋巴細胞性白血病（CLL）的患者中顯現出臨床療效，而且未觀察到重大毒性反應。該試驗結果近日發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。在參與該研究的11名患者中，有8名（73％）對治療有反應，其中7名達到了完全緩解！5名有反應的患者繼續接受緩解後治療。沒有患者出現細胞因數釋放綜合征或神經毒性。這意味著他們在中位隨訪13.8個月時無疾病跡象。CD19 CAR-NK細胞療法起效快，輸注後1個月內就有明顯反應，並且輸注後1年這些細胞依然持續存在。MD安德森幹細胞移植與細胞療法教授凱蒂·雷茲瓦尼博士表示：“這項臨床試驗的結果喜人，接下來將開展進一步的臨床研究，探索同種異體臍血來源的CAR-NK細胞療法的安全性和有效性。”這是一種新型的療法，首先需要從臍帶血庫中存儲的臍帶血中分離出NK細胞，並對它們進行基因工程改造，引入可識別癌細胞表面靶標的CAR。這些CAR NK細胞回輸給患者。

與CAR-T療法相比，其最大的優勢在於不會引起移植物抗宿主病（GVHD），這是一種在CAR-T療法中常見的由供體T細胞攻擊受體中的健康細胞引起的破壞性疾病。由於NK細胞不會引起GVHD，因此可以將它們從供體提供給接受者，而無需進行匹配。這意味著您可以從一個供體中製備多個劑量的CAR NK細胞來治療多個患者， 從診斷到癌症治療的時間大大縮短。

2 再添利器！iPSC來源的CAR-NK療法針對淋巴瘤效果頗佳！

2021年12月13日，在2021年美國血液學會（ASH）年會上，國外研發公司Fate Therapeutics展示了針對復發/難治性B細胞淋巴瘤（BCL）患者的FT596專案1期研究的積極中期資料。FT596是一款現貨型、多抗原靶向、iPSC來源的自然殺傷（NK）細胞候選產品。在ASH大會上，該產品展示了截至2021年10月11日的臨床資料，來自第一、第二、第三單劑量佇列的25例患者中，15例患者（60%）患有侵襲性B細胞淋巴瘤，15例患者（60%）對既往治療無效，8例患者（32%）先前接受過自體CD19 CAR-T細胞治療。

單劑量、單週期數據

在第二、第三和第四劑量佇列的26例患者中，18例患者（69%）在單次劑量FT596後的第29天達到客觀緩解，包括12例患者（46%）達到完全緩解。值得注意的是，在聯合組共12名患者的第三和第四劑量佇列中，9例患者（75%）在單劑量FT596治療後的第29天達到了客觀緩解，其中包括7例患者（58%）達到完全緩解。

長期資料

ASH上的報告包括了第二和第三單劑量佇列中的13例患者的長期資料。截至2021年10月11日，10例患者處於持續緩解狀態；2例患者達到6個月的完全緩解，隨後出現疾病進展；1例患者在6個月內出現疾病進展。

NK細胞治療臨床研究進行中

CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌症患者具有良好的安全性和初步療效。與CAR-T細胞相比，CAR-NK細胞具有自己獨特的優點，但仍面臨著一些挑戰。這些挑戰包括細胞增殖的改善，使細胞毒性的啟動更有效，以及最終找到NK細胞的最佳重建方法。相信解決好這些問題，基於NK細胞優秀的抗腫瘤血統，極有可能在CAR修飾的武裝下為腫瘤治療帶來新的突破。