人體隨著年齡的增長，免疫系統不可避免的衰老，而伴隨著行使免疫監視功能的NK細胞活性及功能的下降，傳染病、惡性腫瘤等問題將不請自來。在這篇綜述中，筆者討論了已知的與年齡相關的NK細胞功能障礙的驅動因素，以促進大眾客觀瞭解補救與年齡相關的NK細胞功能下降的方法。
老齡化是導致發達國家發病和死亡率的最重要原因，在發展中國家也越來越多。免疫衰老是與年齡相關的免疫功能下降，是與年齡相關的影響健康的不良因素。隨著年齡的增長，人體對傳染病的易感性急劇增加（包括與年齡相關的COVID-19發病率和死亡率的急劇上升）。除免疫衰老外，與衰老相關的慢性炎症也可導致疾病的發生。
NK細胞屬於第一組先天淋巴細胞 (ILC1) 家族的大顆粒先天免疫細胞。它們作為免疫第一反應者發揮著至關重要的作用，NK細胞可迅速消除感染病毒或攜帶病原體的細胞以及癌細胞。近期的一些研究將NK細胞確定為衰老細胞免疫監視的主要參與者 ，NK細胞隨著年齡的增長而積累，並與炎症、幾種與年齡相關的衰老疾病以及潛在的生物衰老過程有關。然而，老年人NK細胞數量增多，但與適應性免疫系統中的細胞相比，衰老對NK細胞的影響也較為明顯。
免疫系統老化對NK細胞功能的影響
免疫中的NK細胞
NK細胞通過直接細胞間接觸的細胞毒性 (NKCC) 和分泌細胞因數，如干擾素γ (INF-γ) 或腫瘤壞死因數α (TNF-α) 來消除病變細胞，將額外的免疫細胞募集到感染或炎症部位。NK細胞約占外周血淋巴細胞 (PBMC) 的5-10%，在成年人體內迴圈的NK細胞約為20億個。NK 細胞存在於不同的組織中，包括骨髓、淋巴結、肝臟、皮膚、肺，以及在較小程度上存在於次級淋巴器官。NK細胞可以作為先天免疫和適應性免疫之間的橋樑，通過其共刺激配體（例如CD40L和OX40L）與T細胞和B細胞相互作用，從而進一步促進NK細胞分化。
NK細胞數量和亞群隨年齡的變化
幾項研究已經描述了體內迴圈NK細胞的絕對數量以及NK細胞亞群的分佈，隨著年齡的增長而發生的變化。年齡對NK細胞因數產生和分泌的影響中:NK細胞的細胞毒性亞型和功能降低與病毒感染和癌症的風險增加有關。啟動NK細胞有助於協調更廣泛的免疫反應，包括巨噬細胞和中性粒細胞在癌症及感染部位的募集，以清除病變和衰老的細胞。隨著年齡的增長，導致NK細胞功能障礙的一個潛在原因可能是全身環境的變化。特別值得注意的是人類白細胞介素2 (IL-2) 的產生，隨年齡增長而下降，IL-2是NK細胞因數分泌的有效增強劑。
NK細胞毒活性隨年齡的變化
NK細胞活性下降與傳染病發病率增加有關。例如，全部位元浸潤性癌症和許多個體癌症類型的成人癌症發病率和死亡率，隨著年齡的增長而逐漸上升。
NK 細胞監測提供了針對癌前細胞和癌細胞的早期防禦作用。在動物實驗中，NK細胞活性降低會導致腫瘤發病率升高或轉移率增加。與健康對照組相比，家族性黑色素瘤患者的親屬和家族癌症發病率高的個體的NK細胞活性較低；同樣，NK細胞毒性的減少與肝硬化患者預期進展為肝癌的風險升高相關。
衰老環境對NK細胞的影響
到目前為止，多數研究集中關注在NK細胞隨年齡增長的主要細胞自主變化上。而筆者認為，NK細胞成熟過程中局部微環境的變化，或衰老過程中異常細胞部位的局部變化，也可能扭曲NK細胞的行為。衰老引發的慢性炎性環境，與年齡相關的疾病（例如肌肉減少症、肥胖症 和阿爾茨海默氏症）發病率和死亡率密切相關。有研究者將從年輕小鼠中分離的NK細胞移植到年老小鼠體內，發現NK細胞功能顯著受損；而將從老年小鼠中分離的NK細胞轉移到年輕小鼠中，NK細胞似乎完全恢復了細胞毒性。
這些發現表明宿主組織微環境對衰老過程中NK細胞功能的影響很大，並且與人NK細胞的體外刺激實驗一致。
利用NK細胞作為免疫治療劑
如前所述，NK細胞是負責在傷口修復、發育和其他生理過程，以及衰老或患病組織中清除衰老細胞的主要淋巴細胞。因此，瞭解了NK細胞功能隨年齡下降的原因，可使我們能夠制定治療策略來恢復或加強對衰老細胞的免疫監視能力。
一種潛在的方法是通過補充擴增和工程化的NK細胞的轉移療法來強化免疫系統。NK 細胞，是衰老細胞免疫監視的主要參與者，在癌症背景下，CAR-NK 細胞也比CAR-T 療法具有許多潛在優勢。首先，NK細胞釋放的細胞因數不會導致全身性炎症反應，這種“細胞因數釋放綜合征”是 CAR-T 療法的一個關鍵副作用。此外，在體內對腫瘤細胞進行攻擊後，CAR-NK 細胞在體內的持續時間較短於CAR-T細胞，這降低了移植物抗宿主病和惡性轉化的風險。
觀點和結論
NK細胞在對抗癌症、疾病、衰老和感染方面發揮著關鍵作用，但它們的功能隨著年齡的增長而下降。作為免疫衰老的一部分，NK 細胞細胞毒性的下降可能是導致老年人對病毒感染的易感性增加、總體疾病負擔增加以及衰老細胞和癌細胞積累的主要原因。這些見解可以幫助制定量身定制的干預策略，從而恢復NK細胞的功能，或者能夠增強同種異體或自體細胞的力量。
最近一項使用大規模細胞術（ CyTOF）的研究基於 35 種細胞表面抗原的獨特組合，在給定個體中發現了6000到30,000種不同的NK 細胞表型，其表達是確定的遺傳因素和環境。表面抗原和表型表達隨年齡變化的進一步表徵，對於開發更好的治療干預措施以改善與年齡相關的疾病的NK細胞功能非常重要。
同種異體NK細胞的移植在癌症治療中顯示出巨大的前景。一些研究顯示，移植年輕的同種異體或臍帶血來源的NK細胞，治療各種與年齡相關的疾病和衰老極具前景 。總之，人們對NK細胞功能隨年齡的變化瞭解很多，但對驅動它的因素知之甚少。新的工具和技術將越來越多地促進對 NK 細胞衰老的理解和治療干預，讓越來越高齡的人過上遠離感染、癌症和衰老的生活，並最終推動長壽療法的革命。
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