中美藥物審查比較

中美藥物審查比較
創新藥的數量和品質代表一個國家的創新能力,也是國家經濟的增長點。目前中國已成為世界第一大原料藥生產和出口國、第二大非處方藥市場及第三大醫藥市場,但中國的新藥研發與歐美國家相比相對薄弱。2020年,美國CDER總共批准53個新藥,歐盟EMA共批准42個新藥,中國NMPA共批准48個新藥上市,其中國產新藥20個(比2019年增加6個),進口新藥28個。
與發達國家相比,在許多指標上中國創新藥物研發仍處於明顯劣勢。無論是研發投入能力還是產出方面與發達國家均有一定差距。本文通過對比中國與美國I類新藥相關政策與臨床研究審批等方面的差異,發現可借鑒的藥物臨床研究審批經驗,促進中國新藥研究發展。
中美新藥定義的差異
藥品,是指用於預防、治療、診斷人的疾病,有目的地調節人的生理機能並規定有適應症或者功能主治、用法和用量的物質。由於經濟發展水準不同,中美兩國對新藥的定義也略有不同。
美國新藥定義
美國食品藥品監督管理局(Food and Drug Administration)[1]對新藥的定義是“凡在1938年的《食品、藥品和化妝品法》(Federal Food, Drug, and Cosmetic Act)公佈後提出的任何具有化學組分的藥品,其說明書中提出的用途未被經培訓並有評價經驗的專家普遍承認其安全性和有效性的;或雖其安全性和有效性已被普遍承認,但尚未在大範圍或長時間使用的,稱為“新藥”。
中國新藥定義
2015年8月以前中國對新藥的審批按照《藥品註冊管理辦法》[2]執行,其中對新藥明確闡述為“未曾在中國境內上市銷售的藥品的註冊申請”;“對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應證的藥品註冊按照新藥申請的程式申報”;“生物製品按照新藥申請的程式申報”。
通過對比可見,中國新藥申請範疇相對較寬,新藥申請程式不僅包括創新藥物的申請,還包括按新藥申請程式的仿製藥物的申請。2015年8月18日國務院頒佈了《關於改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發〔2015〕44號,以下簡稱《意見》),其中將新藥明確定義為“未在中國境內外上市銷售的藥品”[3]。並將新藥分為創新藥和改良型新藥。此改變反映了中國在新藥審評制度方面逐漸與國際接軌,將有力促進中國創新藥物的研製。
中美新藥審評的差異
中國醫藥產業發展較快,藥品品質和標準不斷提高,公眾用藥需求得到較好的滿足。但同時,藥品在審評過程中存在的問題也越來越凸顯。中美兩國對新藥審評的不同主要體現在以下幾個方面:

審評程式和申報機制的差異
FDA採取直接申報、一級審評的申報機制。美國藥物審評研究中心對新藥申請(New Drug Application,NDA)的申報資料要求[4],首先進行60天的初審(其中包括形式審查),對於形式審查不合格或技術內容存在明顯缺陷的申報資料一律不受理而退審,通過初審後的NDA直接進入複審(其中包括技術審查)。
在中國負責新藥評審的管理機構是國家藥品監督管理局藥品審評中心(CENTER FOR DRUG EVALUATION,CDE)。中國採用的是多次申報、二級審評的審評機制。藥品監督管理部門負責形式審查和初審,“受理辦”進行再次形式審查。中國的初審和終審(國家級)不是同一批審評人員(FDA初審和終審工作均為同一批審評人員),這樣在審評工作中的審評規則不盡相同,而且兩次初審必然會產生審評週期長、審評效率低、審評成本高等一系列問題。如何適應中國的國情,改變現有的審評程式、申報機制將是一項艱巨的任務。
美國新藥申請
中國新藥申請
審評原則的差異
FDA對於申請進行臨床研究(investigational newdrug,IND)的藥品技術要求比較寬鬆,只要有初步的品質、藥效和動物藥代動力學研究資料,能夠簡單說明無嚴重的安全性問題,就可批准進行臨床研究。美國新藥申請的退審階段主要集中在I期和II期臨床研究,尤其是在II期臨床研究之後,新藥的淘汰率較高。
中國恰好相反,中國新藥退審主要集中在申請臨床試驗階段[5]。臨床前研究的實驗物件是動物,從動物身上獲得的試驗資料雖然對藥物的評價有一定的參考作用,但真正評價一個藥物是否安全有效的主要依據應是從臨床試驗中獲得的資料,臨床研究才是評價新藥安全有效的關鍵階段,是決定藥物能否批准上市的試金石。
再評價機制的差異
藥物再評價是對市場藥物進行安全性或有效性評價的研究,是評價藥物安全有效性的一個重要組成部分,也是NDA申請審評的一個重要方面。藥物是否真的安全有效,只有在藥物上市後,通過大範圍的人群長時間使用來驗證。
美國對於上市新藥有非常健全的再評價機制[6],其工作內容包括藥品不良反應報告和監測制度、定期報告制度、上市後臨床試驗及研究制度三部分,在再評價體系下,FDA對上市後藥品的安全風險進行即時監測,以期有效控制風險。
2015年9月10日,國家食品藥品監督管理總局發佈的《藥品不良反應報告和監測檢查指南(試行)》。2018年,中國“藥品上市許可持有人藥品不良反應直接報告系統”正式出臺,藥品生產企業將通過該系統上報不良反應。2020年中國根據《中華人民共和國藥品管理法》及《中華人民共和國疫苗管理法》,制定《藥物警戒品質管制規範(徵求意見稿)》,進一步規範了藥品全生命週期藥物警戒活動[7]。這為掌握新藥上市後的用藥安全提供了很好的依據。中國已逐漸向發達國家靠攏。
中美新藥研究申請程式異同
相同點:
中美兩國新藥研究申請程式相同點有:申請新藥註冊都必須進行臨床試驗申請和倫理委員會的審查,對不符合要求的申請都可能導致程式的終止。
差異:
美國的新藥臨床試驗申請評審[8]主要包括兩個階段:第一階段是對申報資料進行形式審查,第二階段是對藥品安全性和有效性進行實質性審查和技術性評價,兩個階段皆由美國FDA下設的藥品評價和研究中心(CDER)審查。
FDA的評審效率相對更高,中國新藥臨床試驗的技術評審時限為90個工作日,美國為30個工作日。中國新藥臨床試驗的許可程式包括形式審查、現場核查、初步審查和技術評審等環節;美國審核程式簡單,CDER將IND審評重點放在安全性上,FDA收到IND申請自30日內未作出暫停臨床研究的決定,即視為默認同意,申請人即可開展臨床研究。
FDA認為IND申請資料有微小缺陷,申請人甚至在對缺陷進行整改的同時進行臨床試驗。暫停臨床研究超過1年或更長時間,並不必然導致新藥臨床試驗申請的失效,可以IND轉入“靜止狀態”。只有當“靜止狀態”超過5年以上才可能導致終止。由此可見,美國臨床審評的過程是一個動態過程,即對臨床試驗過程中遇到的安全性問題(包括沒有在預想範圍內的),臨床審評員要不斷做出判斷並回饋給申辦者。
FDA對藥物臨床試驗申請審查不是很嚴,申報的機會更多、門檻更低、行政許可通過率更高。在研究過程中,FDA可以隨時發現與研究發起人進行有關IND不足之處或FDA需要更多資料資訊的口頭或書面交流,這種交流活動一般視為“建議”,無需要更改計畫或正在進行的臨床研究專案,發起人也無需答覆FDA。
中國新藥臨床申請由國家和省級藥監管理部門兩級負責受理和審批,省級藥監局負責形式審查,國家藥監局負責終審。申請者必須經國家食品藥品監督管理局批准後,獲得藥物臨床試驗批件後方可開展臨床試驗。申請者需要提交審查綜述、藥學研究、藥理毒理研究、臨床試驗等有關資料,同時要求所有材料在I期臨床試驗前提交,且在4個月內一次性補齊所有材料。
總體來說,中國對臨床研究申請所需提交的資料要求相對嚴格,這與中國以仿製藥開發為主的行業背景有關。對仿製藥來說,不論是藥學研究資料還是藥理毒理資料均已有前人的研究經驗,申報者只要收集、模仿,按要求提交即可。但對新藥(尤其是完全創新藥)來說,臨床試驗還只是探索性的階段,許多研究資料(如長期毒性資料)還有待在後期研究中總結發現。因此,要求申報者在I期臨床前需提交上述資料,此時耗費大量的時間和精力,從而影響了新藥臨床試驗審批的效率。
中美新藥非臨床研究申請異同
為申請臨床研究而做的非臨床研究中,中國一般包括藥理學、主要藥效學和藥代動力學。而美國對動物研究方面比中國要寬。在毒理學研究方面,中國規定做急性毒性和長期毒性試驗,而美國則做急性、亞急性和慢性三種9全身毒性試驗。對於遺傳毒性,中國要求只有當確實需要通過動物長期給藥研究評價人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時,才應進行致癌試驗[9]。美國則要求,凡致突變試驗陽性或人體使用累計達三個月以上的藥物必須做致癌試驗。
中美新藥臨床研究申請異同
相同點:
在美國,新藥臨床申請試驗分為商業性和非商業性兩類。非商業性申請目的分為研究性、急救性、治療性新藥臨床試驗申請,此類申請高於商業性申請。而中國新藥臨床研究申請主要目的是商業性的,即申請新藥通過臨床研究,最終投入生產銷售。
中美新藥優惠政策的差異
為了鼓勵新藥研發和對智慧財產權的保護,中美兩國對所研發的新藥均有優惠政策。
美國市場獨佔權:
中國:
設立了對新藥品種3-5年的新藥監測期。在新藥監測期內,其他藥品生產企業不得生產相同品種的藥品。
此外,中美兩國在加速審評審批方面也均有一定的政策鼓勵[10]。
中國新藥上市加快審評審批政策包括4種類型,分別是特別審批、特殊審批、優先審評、有條件批准。由於“特別審批”涉及重大突發衛生公共事件,滿足條件的品種很少,因此,通常情況下中國新藥上市加快審評類型可以歸納為3種,分別是特殊審批、優先審評、有條件批准。
美國的新藥上市加快審評審批的政策有3種,分別是突破性療法(breakthrough therapy)、優先審評( priority review)、有條件批准(accelerated approval)。
總結
2017年以來,中國醫藥行業的政策監管愈發嚴格,藥品註冊申請的要求也越來越完善,不管是仿製藥、新藥還是補充申請都要嚴格符合註冊法規的相關要求,提供完整、真實且可溯源的全套藥學研究、非臨床研究和臨床研究資料,促進了中國醫藥行業發展從粗放式向精細化的轉變,逐步與國際接軌。
提升醫藥產業創新能力,鼓勵發展創新藥物,是國家醫藥產業實現跨越式發展的核心引擎。美國作為世界上新藥研發能力最強的國家,其新藥研發的成功經驗,對中國具有很大的借鑒意義。學習和借鑒發達國家的成功經驗,克服不利因素,以更加積極主動的姿態投入到創新藥物的研發中,以實現中國醫藥產業跨越式發展。
參考文獻:
[1]https://www.ecfr.gov/cgi-bin/text-idx?SID=a5e13772d51b5900dec2f52bb91c32e9&mc=true&node=se21.5.310_13&rgn=div8
[2]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/xxgk/fgwj/bmgzh/20070710010101571.html
[3]https://www.nmpa.gov.cn/directory/web/nmpa/zhuanti/lshzht/fzhypj/fzhyzhcfg/20150818101201803.html
[4] https://www.fda.gov/medical-devices/premarket-approval-pma/pma-review-process
[5]餘菁菁. 中美新藥審批制度的比較研究:一個經濟學的視角.
[6]張琪, 顏建周, 馬旭峰, 等. 美國藥品上市後再評價法律制度實施的研究及其對中國的啟示[J]. 中國藥房, 2019, 30(15): 2017-2022.
[7]《藥物警戒品質管制規範(徵求意見稿)》.
[8]https://www.ecfr.gov/cgi-bin/retrieveECFR?gp=&SID=9d8edd80fb9c9d2e7149351a66421212&mc=true&n=sp21.5.312.b&r=SUBPART&ty=HTML#se21.5.312_122
[9] https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/gzwj/gzwjyp/20100401145801553.html
[10]任曉星, 史錄文. 中美歐新藥上市加快審評審批政策研究[J]. 中國新藥雜誌, 2020, 29(9): 9621-971.