中國CAR-T細胞免疫療法臨床研究倫理審查指南

 

CAR-T細胞免疫療法臨床研究倫理審查指南

 

在細胞治療探索研究發展中,CAR-T細胞免疫療法(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy, CAR-T細胞免疫療法)顯示出良好的應用前景。但目前CAR-T技術仍屬於新興領域,其技術標準、臨床療效與潛在風險尚需更多評估資料,臨床研究監管存在諸多挑戰。為指導北京地區醫療衛生機構在現行政策下對CAR-T臨床研究進行科學、規範地倫理審查,充分評估研究的風險與獲益比,落實受試者權益,特制定本指南。

一、適用範圍

本指南適用于醫療衛生機構開展的CAR-T臨床研究倫理審查,包括藥物臨床試驗及研究者發起的探索性臨床研究。

二、CAR-T細胞免疫療法的定義

CAR-T細胞免疫療法,指從受試者血液中分離T淋巴細胞,通過基因工程技術導入含有特異性抗原識別片段、T細胞受體活化分子、共刺激信號分子的CAR基因修飾T細胞,使其不僅獲得識別腫瘤細胞表面特異性抗原的能力,又能獲得細胞啟動能力。將構建的這種CAR-T細胞經體外擴增、純化後回輸至受試者體內,從而達到靶向殺傷腫瘤細胞,治療疾病的目的。

三、研究機構及倫理委員會要求

開展臨床研究的醫療衛生機構應當具備相應資質與條件,建議參照《藥物臨床試驗品質管制規範》(GCP)、《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)(2017)》、《幹細胞臨床研究管理辦法(試行)》,研究項目已按要求完成藥物臨床試驗或臨床研究項目備案,並在備案專案範圍內開展研究。藥物、器械臨床試驗應在具有臨床試驗資格的機構中進行。

醫療機構承擔研究的主體責任,應當建立完備的細胞製備及臨床研究全過程品質管制體系、資料資訊管理及相關風險管理機制。開展CAR-T臨床研究的機構不得向受試者收取任何研究相關費用,且應購買協力廠商保險,對於發生與研究相關的損害或死亡的受試者承擔治療費用及相應的經濟補償或賠償。

研究機構應具有與開展CAR-T臨床研究相適應的、由高水準專家組成的獨立倫理委員會。倫理委員會的組織架構、制度、標準操作規程除滿足法規對倫理審查的一般要求外,還應參照《幹細胞臨床研究管理辦法(試行)》相關要求,且滿足以下必要條件:

(一)委員組成應包含細胞免疫治療相關醫學背景專家或聘請有CAR-T臨床研究、基礎醫學背景的專家作為獨立顧問。

(二)審查時,委員應簽署保密協議及無利益衝突聲明,須有三分之二以上法定出席成員同意方為有效。

(三)委員除接受常規醫學倫理審查培訓外,還應主動、持續參加相關新技術、新項目專題培訓,以及適應的法規指南培訓。

四、研究者及其團隊要求

研究者及其團隊除滿足國家相關管理制度和指南要求外,還應具備以下條件:

(一)主要研究者應具有高級職稱,有豐富的細胞治療工作經驗,對於研究中可能發生的風險具備相應的承擔能力及調配相關緊急救治資源的能力。

(二)研究團隊應包含相適應的臨床醫護人員、實驗室人員、品質控制人員及其他相關人員。主要研究團隊人員應經過藥物臨床試驗品質管制規範培訓,並獲得相應資質。

五、研究方案審查要點

主要審查方案的科學性及倫理合理性,包括研究的科學設計與實施、受試者安全和權益保護措施。

(一)研究的科學及社會價值

1.研究背景:應包含本適應證流行病學特徵,如發病率、病理分型、易發人群;現階段常規治療手段,如化療、放療、免疫治療、細胞治療等;正在開展的適應證臨床研究;研究藥物結構及作用機制;臨床前藥效學安全性研究及前期臨床資料等。

2.可能的受益:受試者通過參加臨床研究,進行治療、診斷及檢查,使疾病得到治癒、緩解或症狀減輕,但也可能不獲益。

3.可能的風險:研究藥物可能達不到預期的療效,並且會產生毒性及不良反應,如細胞因數釋放綜合征(CRS)、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)、不受控的T細胞擴增、發熱、長時間的血細胞減少症與感染、感染巨噬細胞啟動綜合征/噬血細胞性淋巴組織細胞增多症、腫瘤溶解綜合征(TLS)等。

(二)研究依據(非臨床研究資料及前期臨床資料)

CAR-T作為一種基因細胞藥物,具有生物製品的多樣性和複雜性,傳統的藥物臨床試驗專案設計不一定適用於CAR-T藥物。同時,細胞治療產品的非臨床研究評價內容取決於細胞類型及臨床用途。對於非臨床研究資料及資訊,建議參考《細胞治療產品研究與評價技術指導原則》,以較為全面地反映細胞治療產品的安全性和有效性。

1.藥效學:①靶抗原分佈、CAR分子與靶抗原之間的親和力檢測、脫靶效應檢測。②體外藥效:細胞殺傷與因數釋放實驗。③體內藥效:荷瘤小鼠模型中的藥效學研究。

2.藥代動力學:檢測CAR-T細胞在荷瘤小鼠模型中的組織分佈,在血液中的存續時間。

3.毒理學:①非荷瘤小鼠模型中的單次給藥毒性試驗。②荷瘤小鼠模型中的單次給藥毒性試驗。③成瘤性試驗。④遺傳毒性:插入位點分析。⑤過敏性試驗、溶血試驗、局部刺激試驗。

4.對於探索性臨床試驗,需要考慮不同產品的作用機制、體內生物學行為、未來臨床應用可能存在的差別和不確定性,以及未來臨床應用的迫切性。總體上,應在體內、外模型中證明藥物的有效性,檢測CAR-T細胞在荷瘤小鼠模型中的組織分佈,在血液中的存續時間。毒理學方面應至少完成單次給藥毒性試驗,初步證明藥物和製劑的安全性。

(三)入排標準(受試者選擇)

1.由於細胞治療產品的風險不確定性和給藥方式複雜性,早期臨床試驗應充分考慮受試者疾病的嚴重程度和疾病的不同階段以及現有治療手段,選擇不能從現有治療手段中獲益的受試者,血液腫瘤應考慮至少二線治療失敗後的受試者、原發耐藥、移植後復發的受試者;實體腫瘤應考慮標準治療失敗或無標準治療方案的晚期腫瘤受試者。

2.不應在一項臨床研究中同時招募兒童及青少年受試者與成年受試者,可在成人受試者研究積累經驗後再招募兒童等未成年受試者,或基於不同年齡受試者的臨床發病和治療預後等方面的特點,設計科學合理的試驗方案,在兒童及青少年受試者與成人受試者中分別開展研究。

(四)研究方法合理性(樣本量計算、測量監測指標)

不同研究類型、不同研究階段,其研究目的、研究設計、樣本量和觀測指標有所不同。

1.給藥劑量設置:由於不同物種間免疫系統的差異,以及CAR-T細胞的特殊性,無法用臨床前研究動物的有效劑量或者耐受劑量推算或者換算人體起始劑量或者最大耐受劑量。研究設計中應科學考量起始劑量的合理性,既要充分考慮受試者的安全性和耐受性,也要避免受試者過多暴露於無效的低劑量。每一個遞增劑量的設置應科學合理,提供相應的依據。在劑量遞增過程中,建議設置合理的入組時間間隔,每個劑量水準的受試者回輸給藥間隔不少於2周。劑量限制性毒性(DLT)的定義要考慮CAR-T產品的特性和腫瘤臨床試驗的特點,並且至少要觀察細胞輸注後28天。

2.樣本量設計:不同類型、不同臨床研究階段、不同研究目的,其樣本量要求不同,樣本量計算要有科學依據、合理且可行。

3.測量監測指標:需評價安全性、有效性、細胞增殖代謝、免疫功能狀態檢測等指標的科學性、必要性和可行性。需建立相應的檢測方法及長期安全性評價,如複製性慢病毒(RCL)、抗藥抗體(ADA)有關的檢測。

(五)風險防控管理

CAR-T臨床研究應制定完備的安全性風險防控計畫,明確申請人和研究者的責任及對受試者出現重大風險的保障措施,包括:

1.應建立CAR-T臨床研究品質管制及風險控制制度體系,並具有與所開展研究相適應的風險管理和承擔能力。

2.在開展臨床研究前,應確保具備急救藥物的儲備、緊急救治條件及與ICU等相關科室的配合支持。

3.受試者需住院進行CAR-T細胞輸注,通常留院觀察直到輸注後第14-21天。如果研究者判斷存在需要繼續留院觀察疾病狀況的情況則可以繼續住院。受試者出院時應發放研究者聯繫卡,並對受試者及家屬進行健康教育,告知受試者及其家屬出院後、輸注後至少4周內應居住在醫院附近或在2小時內能保證迅速就醫的地點。

4.針對臨床意義重大和特別關注的不良反應,包括但不限於CRS、ICANS等不良反應,應提供監測、早期識別和臨床處置的預案。

5.方案中應明確受試者退出研究和臨床研究終止的標準。受試者在任何時候均可按自己的意願退出研究,或者在任何時候,因安全性、不依從研究方案的行為或管理原因,由研究者或申辦者將受試者提前退出研究。此外,當CAR-T細胞製備不成功且不適合再次單采重新製備,不能獲得符合品質標準的足量臨床用細胞劑量時,應明確告知受試者,並進行合法、妥善、符合倫理的處理,允許受試者退出,但需要對受試者提供醫學建議和指導,並進行安全性隨訪。

6.方案中應明確對於接受細胞治療的受試者應進行長期隨訪,最長可達治療後15年,或隨訪直至死亡,以瞭解細胞治療的遠期安全性資訊。對隨訪中發現的重要問題及處理情況應按照GCP要求及時報告上級衛生行政管理部門和藥品監督管理部門。

7.申辦者應為研究者和研究機構提供足額臨床試驗保險等保障措施,對臨床試驗相關的受試者損害以及因此造成研究者或研究機構的損失予以賠償或補償。

8.不良事件(AE)、嚴重不良事件(SAE)或特殊關注不良事件(AESI,如適用)的記錄和報告要求:包括但不限於AE的診斷或症狀、AE的開始和結束時間、持續時間、嚴重程度、是否需要治療、對研究治療的影響、與研究產品的相關性、與清淋預處理的相關性、是否為SAE和轉歸。對於SAE/AESI,研究者及申辦者應根據GCP及相關法規要求上報至藥品監督管理部門、衛生行政管理部門、倫理委員會;對於臨床研究期間發生的(包括中國境內和境外)可疑且非預期的嚴重不良反應(以下簡稱“SUSAR”),申辦者應按照《藥物臨床試驗期間安全性資料快速報告標準和程式》在規定的時限內向國家藥品審評機構進行快速報告;鑒於CAR-T臨床研究風險管理,對於本中心發生的SAE/SUSAR,研究者應在獲知24小時內及時上報至倫理委員會。

(六)製劑製備管理

1.對於註冊藥物臨床試驗,細胞製備應在能滿足生產品質管制規範(GMP)要求的生產車間內進行(提供資質證明);載體製備系統和細胞製備系統應獨立(提供細胞製備車間平面圖)。

2.細胞製備應在符合無菌生產潔淨度要求的潔淨室和無菌防護設施中進行,生產場所和設備需定期清潔消毒,有完整的標準操作流程保證全程的無菌工藝控制。

3.細胞製備過程中應制定防止污染和交叉污染的措施,防止差錯、污染和混淆。細胞製備過程中應建立產品追溯系統,以保證受試者的CAR-T細胞能夠準確地自體回輸。

4.初步建立細胞生產工藝規程和檢驗規程,並提供產品品質標準。品質標準有效性指標包括劑量、規格,細胞數量、活率、CAR-T細胞陽性率,安全性指標包括無菌、細菌內毒素、支原體、DNA殘留等。

5.製備後的CAR-T細胞成品應按照預定的品質要求進行檢驗,提供質檢報告,按照GMP要求放行。

6.制定放行後的風控管理計畫。

7.提供協力廠商物流運輸公司資質證明及與協力廠商物流運輸公司的合作協定,以保證細胞運輸過程中的穩定性。

8.研究機構應具備規範單采設施設備和單采操作規程。方案中應規定單采所需採集的PBMC數量、以及PBMC運輸條件和時限。

9.研究機構應具備CAR-T細胞復蘇和輸注的條件,並建立相應的規程。方案中應規定CAR-T細胞運輸條件和時限、細胞復蘇所需條件和輸注所需時間。

10.回輸後剩餘的CAR-T細胞應建立符合法律、倫理以及技術要求的程式進行銷毀並記錄。

11.研究者發起的CAR-T探索性臨床研究,細胞製備應當參照《幹細胞臨床研究管理辦法(試行)》的基本原則和相關要求,應當優先採用已經獲得批准用於人體的或符合藥典標準的原材料,最大限度地降低製備過程中的污染、交叉污染,確保持續穩定地製備符合預定用途和品質要求的細胞。每批次製備的體細胞必須留樣備查。

(七)受試者準備管理(清淋方案等)

1.在製備CAR-T細胞期間,可允許使用低劑量化療橋接治療以控制病情快速進展。如果存在未經放療的PET-CT診斷陽性的淋巴瘤病灶,可允許局部放射治療單一病灶或子病灶。如果進行了橋接抗腫瘤治療,則必須在抗腫瘤治療完成後進行PET-CT掃描(淋巴瘤病人必須檢查)以及其他治療前評估。

2.無論是否進行了橋接治療,若篩選期距離CAR-T細胞回輸時間過長(如超過6周),應在淋巴細胞清除之前再次進行腫瘤評估;同時也應再次收集其他資料,如體格檢查、實驗室檢查、炎性標誌物、細胞因數等。

3.淋巴細胞清除治療可降低回輸後CRS和ICANS的發生並提高CAR-T治療的抗腫瘤活性,CAR-T細胞回輸前推薦採用低劑量清淋方案,應在回輸前2-7天內完成。

4.清淋前後應持續對受試者進行評估:是否合併發熱、感染、嚴重的血細胞減少或嚴重的器官功能障礙。若不滿足清淋標準應暫緩清淋;若清淋後受試者病情變化,不滿足繼續回輸標準,則應暫緩回輸。

5.CAR-T回輸前應避免給予類固醇激素,若已使用類固醇激素則應預留充足的洗脫期。在CAR-T給藥之前1小時內可給予解熱鎮痛和抗過敏藥物。申辦者應協助受試者所在醫院預留並妥善保管治療CRS和ICANS的藥物,如激素、妥珠單抗、左乙拉西坦等。

(八)其他關鍵要素

為落實受試者安全及權益保護,研究方案中還應描述:

1.在研究入組開始前,研究者應向受試者解釋參加本研究的性質、目的、獲益及風險,給予受試者充分時間閱讀知情同意書和提問,並討論與研究相關的任何問題。研究者必須使用已獲得倫理委員會同意的知情同意書進行知情同意及書面簽署。如果在研究過程中修改了知情同意書,研究中心必須給新入組的受試者簽署獲得倫理委員會同意的修訂版的知情同意書,且對所有正在研究中的受試者就修訂的知情同意書重新知情同意並簽名和日期。

2.方案中應明確受試者隱私保護和具體措施,以確保資料安全。申辦者應僅收集與研究相關且必須的受試者資訊,對受試者的其他基本資訊、生物樣本、遺傳檢測資訊,以及研究方案、檔、資料等其他資訊均應採取相關措施嚴格保密。

3.涉及人類遺傳資源採集、儲藏、使用、共用與對外合作的CAR-T臨床研究除遵循倫理審查相關法規之外,必須確保符合《中華人民共和國人類遺傳資源管理條例》相關規定,按要求獲得審批或進行備案。

4.與研究相關的藥物、檢查及治療均不得收取任何費用。當受試者出現不良事件時,應首先得到及時的診療、救治,確保受試者安全。研究者應充分保護受試者、平等對待受試者並積極協調申辦者幫助受試者依法獲取合理賠償。受試者無法及時獲得保險賠付時,申辦者應先行賠付。

5.研究應遵循國際公認的倫理原則及國內相關法規要求,定期彙報研究進展。

六、知情同意審查要點

(一) 告知過程

臨床研究應當獲得受試者的知情同意,簽署知情同意書,並記錄知情同意過程。受試者不能以書面方式知情同意時(不會寫字),項目研究者應當獲得其口頭知情同意,並提供見證人簽字及見證過程相關說明。知情同意過程應確保受試者知曉並理解這些內容,並明確具體的維權途徑和程式。

(二)告知內容

知情同意書應包含必要、客觀、充分、完整的資訊,並以受試者能夠理解的語言文字或相應形式進行表達。具體內容包括:研究的性質、研究背景、目的、研究流程、預期受益及潛在的風險,替代治療方案、生物標本相關資訊、隱私和資料保護、費用與補償、賠償、受試者權益等。

(三)受試者選擇

研究者應嚴格按照方案要求篩選適合的受試者。受試者受益不明確時,儘量排除未成年人、精神病受試者、聾啞等生理缺陷者、認讀明顯受限者等弱勢人群入選研究。

(四)自願參加與隨時退出

知情同意書中應告知受試者有自願參加研究,並隨時無需任何理由退出的權利。研究者應確保受試者完整瞭解知情同意書的內容並能隨時查閱,不得採取強迫或不當誘導等方式對受試者的自願決定產生影響。如,威脅受試者如不參加研究則無法獲得常規醫療,或威脅受試者中途退出研究無法獲得補償。

如在研究期間受試者考慮或確定退出,為保證安全,應當告知受試者需通知研究醫生,以確認是否需要完成必要的體檢,並告知受試者退出時有權要求研究者銷毀退出之前收集的樣本和資訊及告知此權益的處理途徑。但是,如果受試者退出之前的資料已經整合到研究專案中,這些資訊通常是不可能識別出受試者個人的,在保護受試者隱私的前提下研究者仍可繼續在本研究中使用。

(五)風險及受益告知

建議首先告訴受試者參加本研究可能沒有直接受益(特別是早期臨床研究),再告知可能受益(包括疾病得到控制、症狀得到改善),需注意補償、免費檢查、提供免費藥物、特別醫療關注等不屬於直接受益。

風險告知應按研究方案中提及的內容詳盡列舉,如,細胞因數釋放綜合征(CRS)、免疫效應細胞相關神經毒性綜合征(ICANS)、不受控的T細胞擴增、發熱、長時間的血細胞減少症與感染、感染巨噬細胞啟動綜合征/噬血細胞性淋巴組織細胞增多症、腫瘤溶解綜合征(TLS)等等。可以按照發生幾率告知(很常見、常見、不常見、罕見),也可以按照嚴重程度告知,對於嚴重的不良反應即使發生概率很低也應該突出強調。關於風險的防範措施與後果也應充分告知並告知可能存在目前未知風險。

(六)生物標本資訊

應詳細列出血液、腫瘤組織等標本的採集量、保存機構、檢測機構、何時銷毀,並明確告知受試者組織樣本分析僅用於本知情同意書描述之內的用途研究,不會用於其他目的。如生物樣本的使用涉及商業目的,應在知情同意書中明確。

(七)隱私及資料保護

應明確告知研究中所採集受試者的資訊資料如何保存,如何做到隱私保護,是否以及如何與協力廠商共用資料,若有國際合作,資訊資料傳輸如何做到隱私保護等。

(八)費用與補償(合理性、可能帶來的額外花費)

應明確告知受試者,與研究相關的藥物、檢查及相應程式均為免費,建議詳細列出,並明確受試者是否承擔篩選期檢查費用,如檢查以服務研究為首要目的則應當免費。知情同意書中應列明參加試驗是否獲得補償,以及補償數額、發放計畫,並在研究方案或合同中明確補償的計算方法。

(九)賠償與補償的要求

研究者或申辦者應為CAR-T臨床研究購買臨床試驗保險。應告知受試者參加該項臨床研究期間,如果出現任何與本研究有關的損害或發生與研究相關的嚴重不良事件時,可以獲得免費治療和根據中國法律獲得相應的賠償及相應的經濟補償。即使簽署本知情同意書,絲毫不影響受試者依法享有的權利。告知受試者發起本研究專案(臨床試驗)的賠償主體為臨床試驗申辦者和/或研究機構,如國際多中心臨床試驗,應明確告知國內代理賠償機構承擔賠償責任,以保護受試者權益。

(十)替代治療方案

應告知受試者如不參加本臨床試驗(或臨床研究)的替代治療方案。替代治療方案告知應當符合目前診療指南或專家共識。

(十一)連絡人資訊

為方便受試者瞭解與本研究有關的資訊資料和研究進展,在知情同意書中應明確研究者及有關人員的姓名、聯繫電話(保證隨時暢通);知情同意書中還應明確如果受試者在研究過程中需要瞭解相關受試者權益方面的問題,可以隨時與倫理委員會取得聯繫,並告知倫理委員會的聯繫方式。

(十二)新資訊的再次知情

在研究期間甚至在研究結束之後,如果研究團隊發現了一些可能影響受試者繼續參加研究的資訊,研究團隊應及時將資訊告知給受試者,受試者可以根據這些資訊確定是否繼續或退出研究,並告知受試者可能需要簽署新的知情同意書。

(十三)其他需要告知的特殊注意事項

治療結束後的安排(包括研究結束後如果有效是否繼續免費供給等)、長期隨訪的要求(最長可達治療後15年,或隨訪直至死亡,以期瞭解細胞治療的遠期安全性資訊。)、隨訪中發現重要問題及處理情況應及時報告上級衛生行政管理部門和藥品監管理部門。研究中的妊娠風險、商業利益分享、全基因測序(如有)的意義與風險也應充分告知受試者。

七、持續跟蹤審查要點

研究中的方案修訂、SAE/SUSAR、方案違背、定期跟蹤報告等應當及時報告倫理委員會,專案跟蹤審查的委員不得少於2人。具體要求:

(一)方案修正案審查

修正案審查是指對試驗過程中試驗方案的任何修改的審查。試驗過程中對試驗方案的任何修改均應提交倫理委員會審查批准後方可實施。倫理委員會應要求申辦者和/或研究者就修正案審查提交相關資訊,包括(但不限於):

1.修改的內容及修改原因

2.修改方案對預期風險和受益的影響

3.修改方案對受試者權益與安全的影響

倫理委員會主要針對方案修改後的試驗風險和受益進行評估,做出審查意見。為了避免對受試者造成緊急傷害而修改方案,研究者可以在提交倫理委員會審查批准前實施,事後及時向倫理委員會作書面報告。

(二)嚴重不良事件/方案違背審查

嚴重不良事件的審查是指對申辦者和/或研究者報告的嚴重不良事件的審查,包括嚴重不良事件的程度與範圍,與試驗措施的關係,是否為非預期不良事件,對試驗風險受益的影響,以及受試者的醫療保護措施是否得到妥善的臨床處理,如果與試驗相關,相應的診治應免費。鑒於CAR-T臨床研究的風險,對於本中心發生的SAE/SUSAR,研究者應在獲知24小時內及時上報至倫理委員會。對於本中心發生的SUSAR,倫理委員會進行會議審查,必要時建議修改方案及知情同意書中的安全資訊。

不依從/違背方案的審查是指對臨床試驗進行中發生的不依從/違背方案事件的審查。倫理委員會應要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明,審查該事件是否影響受試者的安全和權益、是否影響試驗的風險受益。如果有重大方案違背事件或持續不依從事件反復發生,對受試者安全、權益或研究結果可靠性造成影響的,倫理委員會應會議審查,必要時至現場進行實地訪查,情況嚴重時,倫理委員會可作出暫停研究並整改或終止研究的決定。

(三)定期跟蹤報告

倫理委員會應對批准的臨床研究進行持續跟蹤審查,直至試驗結束。倫理委員會初始審查時應根據試驗的風險程度,決定定期跟蹤審查的頻率,CAR-T臨床研究建議最長不超過6個月,甚至縮短審查頻率至3個月或每入組1例受試者報告一次。倫理委員會應在初始審查批件上注明定期跟蹤審查頻率,申請人鬚根據跟蹤審查頻率的要求及時遞交進展報告。進展報告資訊包括(但不限於):

1.試驗的進展

2.受試者的納入例數,完成例數,退出例數等(對於退出的受試者應說明原因)

3.嚴重不良事件、不依從/違背方案的發生、上報及相關處理措施

4.可能影響研究風險受益的任何事件或新資訊

倫理委員會在審查研究進展情況後,再次評估研究的風險和受益,並給出是否變更頻率的意見。

(四)提前終止試驗和結題的審查

提前終止試驗的審查是指對研究者或申辦者提前終止試驗的審查。倫理委員會應要求申辦者和/或研究者報告提前終止試驗的原因,以及對受試者的後續處理,審查受試者的安全和權益是否得到保證。

結題審查是指對臨床試驗結題報告的審查。倫理委員會應要求研究者或申辦者提交研究總的入組情況報告及試驗的完成情況,審查受試者安全和權益的保護,以及是否有後續保障措施等。