中國國家藥監局核查中心發佈 細胞治療產品生產檢查指南

經國家藥品監督管理局同意,2025年1月13日,國家藥監局核查中心發佈《細胞治療產品生產檢查指南》。這是該中心此前發佈的《放射性藥品生產檢查指南》後,發佈的第二個關於特定藥品的檢查指南。

通知內容:為指導檢查員開展細胞治療產品生產環節檢查工作,進一步加強細胞治療產品生產品質管制,國家藥監局核查中心組織制定了《細胞治療產品生產檢查指南》,經國家藥品監督管理局同意,現予發佈,請各級藥品檢查機構參照執行。

此前,即2024年07月12日,國家藥監局核查中心(以下簡稱CFDI)發佈關於徵求《細胞治療產品生產現場檢查指南》意見。

《細胞治療產品生產現場檢查指南》部分內容、全文下載如下:

一、目的

為指導檢查員對細胞治療產品生產現場檢查,依據《藥品生產品質管制規範(2010年修訂)》及附錄,參考《細胞治療產品生產品質管制指南(試行)》,結合現階段我國細胞治療產品生產品質管制實際制定本指南。檢查員可參照本指南的要求,對企業的生產品質管制進行檢查,結合現場實際情況基於風險綜合評價其生產品質管制情況。細胞治療產品科學技術的發展迅速,本檢查指南基於現有法律法規、科學知識和實踐經驗編寫。隨著技術的發展、認知的深入和經驗的積累,後續視情況進一步修訂和完善。

二、適用範圍

本指南所述的細胞治療產品是指按藥品批准上市的經過適當的體外操作(如分離、培養、擴增、基因修飾等)而製備的人源活細胞產品,包括經過或未經過基因修飾的細胞,如自體或異體的免疫細胞、幹細胞、組織細胞或細胞系等產品;不包括輸血用的血液成分、已有規定的移植用造血幹細胞、生殖相關細胞以及由細胞組成的組織、器官類產品等。本指南涉及細胞治療產品的生產現場檢查,包括從供者材料的運輸、接收、產品生產和檢驗到成品放行、貯存和運輸的全過程,也包括直接用於細胞產品生產的基因修飾載體或其他賦予細胞特定功能的材料的生產、核對總和放行等過程。

三、法規依據 

  1. 《中華人民共和國藥品管理法》 2. 《中華人民共和國生物安全法》 3. 《病原微生物實驗室生物安全管理條例》4. 《藥品生產監督管理辦法》 5. 《藥品註冊管理辦法》 6. 《中華人民共和國藥典》 7. 《藥品生產品質管制規範(2010 版)》及附錄 8. 《藥品檢查管理辦法(試行)》 9. 《藥品記錄與資料管理要求(試行)》 10.《細胞治療產品生產品質管制指南(試行)》 11.《國家藥監局關於加強藥品上市許可持有人委託生產監督管理工作的公告》(2023 年第 132 號) 12.《國家藥監局綜合司關於印發藥品上市許可持有人委託生產現場檢查指南的通知》(藥監綜藥管〔2023〕81 號) 13.《實驗室生物安全通用要求》(GB 19489) 14.《生物安全實驗室建築技術規範》(GB 50346) 15.藥品監督管理部門核准的製造及檢定規程。

四、檢查要點

(一)總體要求

1.細胞治療產品供者材料來源於人體,具有天然的個體差異性,其來源、類型、用途、性質、功能、生物學活性、可能攜帶的傳染病病原體等特徵,都有可能對產品品質與生產工藝造成影響。鑒於細胞治療產品特殊性,檢查員應基於產品知識、運用品質風險管理的方法,結合產品的設計、工藝複雜程度、生產操作方式、廠房設施設備的佈局與配置等,以系統的思維開展檢查。

2.細胞治療產品不能終端除菌和除病毒,外源因數污染風險高,生產過程中使用的材料和加工條件為特定細胞和微生物的生長提供條件,生產過程需要精心設計和控制,以免進一步增加產品的可變性,因此檢查時應特別關注無菌生產過程、安全性指標的監測,應重點檢查企業基於充分的風險評估,採取與已識別風險相適應的控制措施及有效性評價,如隔離或專用特定操作區域、適當的清潔消毒程式、使用密閉系統、使用一次性系統等。細胞治療產品上市許可持有人應制定污染控制策略,並隨著企業工藝、廠房等變更持續更新。

3.基於細胞的產品,生物材料引入的可變性在生產過程或者程序控制中無法消除,因此檢查時應特別關注企業對生物材料的有效控制、穩定的生產過程和程序控制。

4.細胞治療產品的供者材料(如血液、組織等)與產品,對貯存與運輸溫度和時限要求嚴格,穩定性易受影響。應在供者材料運輸、接收及產品生產、貯存、運輸全過程中監控供者材料、產品或生產環境的溫度及操作時限,確保在規定的溫度和時限內完成相應的操作。

5.細胞治療產品的生物材料主要來源於人體組織、細胞、血液等,應特別關注病原微生物感染篩查,尤其對於同種異體供者。但由於當前認知的有限,也可能存在未知的、未能檢測出的病原微生物等,檢查時應注意對人員、產品和環境的防護。

6.細胞治療產品應嚴格避免不同供者材料發生混淆、差錯,確保供者材料或細胞產品與患者之間的匹配性。因此,應重點關注自供者材料採集到產品使用全過程的正確標識系統與可追溯體系。該系統宜採用經驗證的電腦化系統,以實現對產品從供者到患者或從患者到供者的雙向追溯。

7.上市許可持有人與所有相關方(如:細胞治療產品生產企業、生物材料供應方、儲運服務方、委託檢驗方、醫療機構等)之間應簽訂協定,檢查時應關注協議規定的責任和技術要求等。

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